【医学科普】绝经后妇女应用激素替代治疗的利弊

绝经后妇女雌激素缺乏和激素替代治疗

    绝经后妇女由于卵巢功能衰竭,雌激素水平下降,会引起一系列身心症状,如月经失调、阴道干涩、轰热,疲乏,头痛头晕,易怒,忧虑,抑郁,失眠,淡漠等,远期可导致骨质疏松骨折、心血管疾病等。激素缺乏的诊断主要依靠以下几点①有严重症状或多个症状、②雌激素缺乏的体征、③对3个月的试验性治疗有反应(症状缓解或消失)、④激素水平测定(FSH>30-40iu/l,E2<50pg/ml),其中,作为临床医生,患者的临床表现最为重要,激素测定只作为参考指标。由于引起这些症状的原因是雌激素缺乏,其治疗的关键是应用雌激素进行激素替代治疗(Hormonal Replacement Therapy 简称HRT),补充与妇女绝经前产生的相似的雌激素或雌/孕激素,从而使妇女体内的性激素恢复到绝经前的水平,解除其身体及心理症状。雌激素的给药途径包括口服、皮下埋植、肌肉深部注射、阴道软膏、阴道栓、经皮涂抹和皮肤贴膜。常用药物有结合雌激素(倍美力)、戊酸雌二醇(克龄蒙,补佳乐)、雌三醇(尼尔雌醇)、利维爱、爱斯妥凝胶、皮肤贴膜(妇舒宁、得美素)、宫内释放系统(IUS)、安宫黄体酮、雷诺昔芬(SERMS)。HRT用药方案有单纯雌激素(适用于无子宫者)、雌孕激素周期联合治疗(Cyclic combined therapy)、雌孕激素序贯联合治疗(Sequential combined therapy)、雌孕激素连续联合治疗(Continuous combined therapy)。目前,应用HRT的趋势是使用低剂量(最低有效剂量),尤其是对绝经后多年的老年妇女。中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心张清学

    雌激素的应用已经有半个世纪的历史,其发展经历了曲折的道路,早期应用仅限于治疗绝经期综合症,20世纪70年代,开始应用单一雌激素治疗绝经期症状,但因为子宫内膜癌的发病数增加,而使其应用陷入低潮,20世纪80年代,有关研究规定,有完整子宫的妇女应用雌激素时必须加用孕激素,规定了雌孕激素的配伍方案、剂量和疗程以及雌激素的目标浓度。以后的研究发现,雌激素的作用广泛,还可以预防老年退化性疾病,首先是保护骨骼系统,预防骨质疏松,20世纪90年代,HRT的应用扩展到保护心血管系统、预防动脉硬化性心血管疾病、以及保护神经系统、预防老年性痴呆等,从而出现了临床应用HRT的热潮。新的雌孕激素制剂陆续面世,适应症扩大,治疗疗程延长,然而人们对HRT的安全性仍未掉以轻心,强调医学指导和监测。同时研究工作也不断深入,开发了选择性雌激素受体调节剂等。根据循证医学认识激素替代治疗

     近年来有几个较大规模的临床研究对HRT的应用产生了巨大影响,改变了人们对HRT的传统认识,其中最重要是2002年的“妇女健康启动[The Women\\"s Health Initiative (WHI) study]”研究报告,它是一个长期的临床随机对照试验,其中一组观察16,608名无症状绝经后妇女长期应用联合HRT和安慰剂的利弊,该研究原计划8年,由于浸润性乳腺癌的危险性增加,在进行5年后于2002年提早终止。5年研究的主要发现是在每10,000妇女中每年:乳腺癌由30例增加到38例(用药前4年并未增加);冠心病由30例增加到37例(用药第一年出现);中风由21例增加到29例(用药前二年最多);血栓形成由16例增加到34例。其益处是:直结肠癌由16例减少到10例,直结肠癌的减少在用药3年后出现;髋部骨折减少(由15例减少到10例)。WHI的另外一组收集10739名已经切除子宫的妇女单用雌激素和安慰剂对照的试验也于2004年建议提早停止,因为研究中没有发现其获益大于风险。“儿童健康和人类发展国家研究院的新研究[New Study of the National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)]”,观察3,823名绝经后妇女应用口服避孕药和激素贴剂以及几种激素疗法的作用。其研究结果与最近WHI的结果一致:如果用药超过5年,连续联合HRT伴有乳腺癌风险的增加;乳腺癌风险与单用雌激素或序贯应用HRT无关,然而,一旦停药,这种增加的风险就很快消失。

     还有一个重要的关于HRT与心脏病的研究“心脏和雌激素替代疗法研究(The Heart and Estrogen Replacement Study ,HERS I和HERS II)”,是随机安慰剂对照的临床研究,其中有2763名已经患有冠心病的妇女在研究中应用HRT,在治疗早期增加了冠心病事件,HRT组与安慰剂对照组比较,增加了血栓病的发生,主要在是应用HRT的第一年,认为HRT不宜用于进一步发生冠心病的二级预防。

然而,对WHI结果,我们也应该进行客观的分析,该研究的优点在于是一个随机、双盲、安慰剂对照研究,样本大,观察时间相对较长。但也有其局限性,选择的病例是年龄偏大的老年妇女 (平均 63岁),观察1种方案1种剂量。退出率高,不能区分雌激素和孕激素的作用,其设计是综合评估HRT的利弊,不是用来研究其对症状的效果,考虑退出的问题,有症状的妇女少有参加,结果不同于有症状的妇女,研究不能推广到围绝经期和绝经早期妇女。

对任何一种疗法的认识,我们都要根据循证医学的资料进行客观分析。一般将其分为3级:A级(特别推荐):资料来自于可信而且一致的随机对照研究;B级(主张推荐):资料来自于可信的试验或观察性研究;C级(证据有限),由权威专家保证的专家委员会的报告或者意见。对HRT的认识也不例外,也应该根据循证医学的资料对其进行客观评价:HRT并不适合所有人,每个妇女需要明白HRT的利弊和潜在风险,做到知情同意,医生的责任就是为她们提供一致的有关资讯,根据以往文献,我们提出以下建议,供同道们参考:

1.HRT和绝经症状:已如前述,绝经症状是由于雌激素水平下降引起,激素替代治疗仍然是最有效的措施。A级推荐:HRT对潮热症状有效,对阴道萎缩低剂量雌激素局部用药有效,E3(Estriol,雌三醇)也有效,但需要加用孕激素或者密切观察子宫内膜情况,雌激素对已经患有老年性痴呆的老年妇女无效,没有充分或一致的证据说明HRT可以改善认知功能、预防或者延迟老年性痴呆的发生、提高情绪或解除抑郁;对卵巢早衰或手术绝经妇女(小于2年)的性欲低下,雌激素不能治疗绝经后妇女的性欲低下,但在应用HRT时添加少量雄激素有效;利维爱(Tibolone)可以有效减轻潮热症状和减少其频率,对阴道萎缩有效,可以有效缓解绝经后妇女的性欲低下。雷诺昔芬(Raloxifene)增加阴道干涩和潮热症状。B级推荐:单用雌激素可以有效减轻失眠症状,没有证据支持HRT对头痛和头晕等血管舒缩症状有效。

 

2.HRT和癌症风险:HRT是否增加患者的癌症一直是人们关心的课题,A级推荐:因为可以增加子宫内膜癌的风险,有子宫的妇女不宜单用雌激素治疗,已经行子宫切除的妇女,可以单用雌激素治疗,雌孕激素连续联合疗法比序贯疗法更能保护子宫内膜;口服避孕药可以降低卵巢癌的风险,对雌孕激素联合的HRT是增加抑或减低卵巢癌的风险尚无定论;应用雌孕激素连续联合HRT4年以上,乳腺癌风险增加,然而,一旦停药,这种风险就消失了,尽管诊断为乳腺癌的风险增加,乳腺癌的死亡率不变。长期应用HRT可以减少结肠癌的发生。

3.HRT和骨质疏松:预防绝经后骨质疏松是长期应用HRT的主要适应症之一,综合考虑长期应用HRT的利弊,A级推荐:无论是否患有骨质疏松,HRT和二磷酸盐可以保护绝经后妇女的骨密度;B级推荐:对手术绝经的妇女、早绝经的妇女和已经有骨质疏松的妇女,持续应用HRT可以减少椎体骨折和非椎体骨折的风险,对不能应用HRT和二磷酸盐的妇女,选择性雌激素受体调节剂(selected estrogen receptor modulators, SERMs)雷诺昔芬(Raloxifene)可以用于预防具有骨质疏松风险妇女的骨质疏松和预防已经患有骨质疏松的骨折。

 

4.HRT 和心脏病的风险:不象早期的观察性研究所提示的那样,HRT可以保护心脏,最近的研究显示,HRT可以显著而轻微增加非致死性心脏病发作的风险。B级推荐:HRT不宜用于进一步发生冠心病的二级预防,因为没有证据表明有效,而且可能增加其额外病死率。雷诺昔芬(Raloxifene)不能用于有凝血疾病病史的妇女

对绝经后妇女应用HRT的风险和利弊认识

对长期应用HRT的安全性问题仍有争议,目前许多资料均来自国外的结合雌激素(0.625毫克/天)配伍醋甲孕酮(2.5毫克/天)的研究,而不同的雌孕激素制剂、剂量、给药途径、配伍、方案的作用和代谢,可能都有所不同,而且个体的差异、应用HRT的时机、对HRT在临床应用的最终效果可能都会有影响。随机临床试验只能研究一种HRT药物、配方、给药途径,观察一个特定时间,因此,任何一项临床试验都有一定的局限性,不能将一项临床试验的结果引申到所有的HRT药物、配方、给药途径及所有的用药人群,要全面、深刻认识HRT的利弊和风险,还任重而道远。因此,目前对应用HRT的利弊认识可根据以下两种情况看待:①短期应用(<5年)HRT益处为:减轻潮热及泌尿生殖道萎缩,保持骨量,改善睡眠,其风险有:胆囊炎略增加,第一年栓塞病的风险可能增加;②长期应用(>5年)HRT的益处为:缓解泌尿生殖道萎缩、提高生活质量、保持骨量,减少骨折,减少结肠癌的发生;其风险有:冠心病、卒中、栓塞病、胆囊炎发病的风险可能增加,乳腺癌发病的风险略有增加,但死亡率不增高。

结论

1、不建议在绝经后常规应用HRT;

2、HRT是治疗绝经症状的最有效的方法,其他疗法难以替代。

3、HRT应该尽可能短期应用最低有效剂量,在应用过程中应该进行必要的监测;

4、WHI的结果进一步证实了早已知晓的长期应用HRT的风险,包括乳腺癌和静脉血栓;

5、没有证明HRT对冠心病有一级和二级预防作用,实际上可能轻微增加冠心病的发生率;

6、是否应用HRT,应由病人和医生根据具体情况做出决定。

7、对骨质疏松的病人,可以应用其他疗法如二磷酸盐和SERM,而对骨质疏松患者同时还伴有血管舒缩症状者,可以应用HRT而获益。