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DC-CIK治疗、封闭抗体治疗介绍

一、DC-CIK治疗

 

随着人们生活水平、饮食质量的提高,人们的身体却越来越糟糕。目前我国患有肿瘤的患者逐年递增,并且上升趋势明显,为此给众多的家庭以及患者带来了严重的伤害。肿瘤的传统治疗方法,就是放化疗以及手术,但是这三种治疗方法都会给患者带来许多副作用。那么有没有一种方法可以有效地减少副作用并且有效地治疗肿瘤呢?经过一系列的研究与实验, DC-CIK生物免疫疗法脱颖而出,成为21世纪治疗肿瘤的绿色通道。

 

什么是DC-CIK治疗技术?

 

  DC-CIK是利用DCCIK细胞联合应用治疗肿瘤的免疫细胞治疗技术,DC是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞,参与抗原的识别、加工处理与提呈,是机体免疫反应的中心环节,能够刺激初始型T细胞增殖活化,产生抗原特异性CTL;并能诱发免疫记忆,获得长期抗肿瘤效应。CIK细胞具有增值速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广、非MHC限制性等优势成为新一代肿瘤过继性细胞免疫治疗的主力军。将两者分别培养,以合理的方式进行联合回输,前者能够识别抗原、激发特异性免疫系统,后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子等途径杀伤肿瘤细胞,将二者联合确保有一个高效和谐的免疫体系,起到1+12的效果。

 

DC-CIK细胞可以通过多种机制发挥抗肿瘤免疫效应:

 

1.      抗原递呈与免疫激活作用:培养成熟的DC通过其膜表面丰富的抗原肽-MHC I类分子复合物、抗原肽-MHC II类分子复合物递呈给机体CD8+T细胞和CD4+T细胞,直接激发机体T细胞特异性抗肿瘤免疫效应。

2.      免疫调节作用:培养成熟的DC能够分泌多种细胞因子和趋化因子,通过细胞间直接接触的方式或者可溶性因子间接接触的方式,调节机体其他免疫细胞的功能。

3.      CIK细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等物质直接杀伤肿瘤细胞。

4.      CIK细胞通过Fas/FasL途径诱导肿瘤细胞的凋亡。

5.      CIK细胞通过分泌IFN-γTNF-αIL-2IL-6等多种细胞因子,发挥直接或间接的抗肿瘤免疫效应。

 

DC-CIK治疗的优势:

 

1.      针对性:特异性杀伤肿瘤细胞,对正常细胞不发挥杀伤作用。

2.      全面性:重建和提高患者全身的免疫功能,全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞,有效防止肿瘤的复发和转移。

3.      持久性:启动机体免疫记忆功能,持久杀伤肿瘤细胞。

4.      彻底性:通过提高机体抗肿瘤免疫效应,彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶。

5.      广泛性:能够有效治疗大多数实体肿瘤,并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞。

6.      安全性:利用机体自身免疫细胞杀伤肿瘤细胞,无毒副作用。

 

DC-CIK治疗主要适应症

 

DC-CIK治疗技术适用于包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、白血病等血液肿瘤以及多发性骨髓瘤等自体干细胞移植或放化疗后微小病灶残留(特别适合联合其他常规治疗的综合治疗)的患者。

DC-CIK各阶段治疗效果

早期肿瘤术前DC-CIK治疗可以全面提高患者的免疫功能,尤其可以避免由于手术应激所引起的免疫功能下降,提高手术治疗的成功率。

 术后DC-CIK治疗,可以恢复及增强起免疫抗肿瘤作用,消灭残留癌细胞,减少复发和转移,提高治愈率。

 针对失去手术机会的患者,单用DC-CIK治疗能明显改善症状,提高生活质量,延长生存期限。

   另外,放化疗疗程之间及结束后应用DC-CIK生物细胞免疫治疗,可增强放化疗疗效,提高对化疗、放疗的耐受性病减轻其副作用。消灭体内残留细胞,减少肿瘤复发和转移,有效提高治愈率。

 

DC-CIK治疗流程

1.      治疗前准备:

在准备开始治疗前,医生应仔细了解患者病情,认真检查患者身体,准确化验血生化、凝血功能与各项病原学指标,评估相关材料,确定是否适宜接受治疗,患者或其委托人签署《DC-CIK细胞治疗申请单》、《生物免疫治疗知情同意书》。手术与非手术患者采用不同的治疗方案。

2.      实施过程:

整个治疗过程分为外周血单个核细胞采集、体外诱导及回输三部分。

1)        手术患者:手术前采集患者外周血50毫升,分离出单个核细胞并诱导、培养DCCIK,同时从手术中获取的新鲜肿瘤组织中提取肿瘤抗原,制备成DC瘤苗,DC瘤苗刺激培养,再将DC-CIK细胞回输患者体内。

2)        非手术患者:采集患者外周血50毫升,分离出单个核细胞,再将分离出的单核细胞放在超洁净实验室进行诱导、激活,定向培养出DC-CIK细胞,待细胞成熟后,将DC-CIK分次回输到患者体内。

我们建议的治疗方案为:前6个疗程为半月1次,之后可延长时间,如1/月,1/2月,1/半年等。

 

DC-CIK治疗注意事项:

 

1.      采血前禁食12小时,禁药24小时(包括补药如虫草、灵芝等),不禁水。

2.      回输细胞后,患者体温升高通常在输注后4~8小时内发生,持续2~8小时,体温在38℃以下不需要特殊处理,嘱患者多饮水即可,超过38℃,给予温水擦浴等方式降温至体温正常,或汇报医生遵医嘱进行处理。

中山大学孙逸仙纪念医院生物治疗中心,拥有符合GMP标准的生物细胞免疫治疗的大型实验室,制备的生物免疫DC-CIK抗癌细胞质量达到国内先进水平:

1.      细胞浓度:可确保DC-CIK细胞中CD3+CD56+效应细胞数扩增100倍以上,从而为临床提供充足的细胞来源。

2.      细胞质量:细胞活性高达98%以上,CD3+CD56+效应细胞数,依个体不同可达50%左右。

3.      细胞培养周期:CIK细胞可在培养第12-14天回输,DC细胞可在培养第8天回输,可以与临床手术无缝对接、紧密结合,满足临床肿瘤患者的综合系统化治疗需求。

 

 

  

治疗前肿瘤细胞                    治疗后肿瘤细胞

 

 

二、封闭抗体治疗

 

在正常孕妇的血清中,存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它可抑制淋巴细胞反应(MLR),封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用,防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物,并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞,它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被特异性抗体所抑制,然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体,体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎,或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘,而导致流产。

封闭抗体(antiphospholipid antibody, APLA)人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)等刺激母体免疫系统,所产生的一类IgG型抗体。研究认为,孕妇血中的APLA可以表现以下作用:

(1) APLA中和同种异体抗原,而不使胎儿受到排斥;

(2) 抗体直接作用于具有免疫能力的细胞如:CTL细胞、NK细胞等;

(3) 直接结合到靶细胞的抗原上,从而降低它们对受体细胞参与的免疫反应的敏感性。

以往研究认为,反复自然流产的发生与母体缺乏APLA有关,流产次数越多的患者,其体内APLA缺乏的可能性越大。APLA的产生不足,母体对胎儿产生强烈的排斥现象,发生于孕早期可出现反复自然流产孕晚期则可出现妊娠高血压疾病、胎儿宫内生长受限、甚至出现胎死宫内。因此对反复自然流产患者进行APLA检测及治疗是非常有必要的。

对于APLA阴性的患者,可有针对性地选用丈夫或者其他健康志愿者的淋巴细胞主动免疫疗法,因为这些患者的流产次数越多,体内免疫系统紊乱越严重,若没有针对性有效的免疫干预,她们很难有机会成为母亲。自1981TaytorBeer等创立了RSArecurrent spontaneous abortion淋巴细胞主动免疫疗法,经过20余年的临床研究表明,免疫治疗确能有效阻止APLA缺乏性RSA。国内外不同学者对原因不明性反复自然流产患者进行淋巴细胞免疫治疗后,妊娠成功率达72.73%~86.2%,且未发现对母、儿的副反应,APLA阳性率明显高于治疗前,而APLA阳性者再次妊娠的成功率明显高于阴性者。

治疗时,医务人员抽取丈夫或其他健康志愿者体内一定量外周血进行淋巴细胞分离、经过12-14天的体外刺激培养,收集细胞,再回输到妻子的前臂皮内。具体疗程为妊娠前注射治疗3-5次,复查APLA,如APLA转为阳性,则可计划受孕(包括监测排卵、促排卵、人工授精试管婴儿等),如APLA仍为阴性,则需继续注射治疗,直至APLA转为阳性后再考虑受孕,妊娠后加强注射治疗3次。大量研究证实淋巴细胞免疫治疗RSA有效安全,并且APLA对再次妊娠结局有良好的预示价值。

 

 

 

 

三、造血干细胞移植

造血干细胞移植术是采集足够数量的造血干细胞后,严密的进行分型和配型,再移植到受体的治疗过程。造血干细胞移植,按造血干细胞的来源部位可分为骨髓移植外周血干细胞移植和脐血干细胞移植。造血干细胞移植目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗,并获得了较好的疗效。

造血干细胞移植种类:

1.        外周血干细胞移植

干细胞由骨髓大量生成,其中少量的干细胞被释放到血液中,这就是外周血干细胞(PBSC)。通过使用重组人粒细胞集落刺激因子刺激,就能够促进PBSC释放到血液中,从而有可能直接从血液中采集到干细胞移植所需要的足量干细胞。

 

 

1.1         干细胞的捐献和配型

 

    捐献者抽取的5毫升左右的血液送往血液中心细胞实验室进行分子学检测,得到捐献者的人体白细胞抗原(HLA)数据,存入资料库。管理中心再将捐献者的HLA和病人的HLA在电脑中进行配型检测,如果有相符的就将进入实质捐献阶段。

 

1.2         采集干细胞

 

用外周血动员剂,让骨髓中的造血干细胞大量释放到血液中去,这个过程称为“动员”,然后,通过血细胞分离机分离获得大量造血干细胞用于移植。由于技术的进步,现在运用造血干细胞“动员”技术,只需采集分离约50200毫升外周血即可得到足够数量的造血干细胞

 

1.3         移植

 

采用大剂量药物摧毁身体现有的免疫系统,往患者体内输注干细胞,等待细胞增长。

2.        脐血干细胞移植

脐带血是胎儿娩出、脐带结扎并离断后残留在胎盘和脐带中的血液通常是废弃不用的。近十几年的研究发现,脐带血中含有可以重建人体造血和免疫系统的造血干细胞,可用于造血干细胞移植,治疗多种疾病。

脐带血干细胞移植的优势:

目前治疗白血病最有效的方法,是将病人的白细胞用化疗或辐射方法杀死后,移植入健康人的骨髓。骨髓移植是所有移植手术中最严格的一种,对供体和受体的组织型的配对要求比心脏和肾脏移植的要求都高。骨髓移植是用针插入骨中抽取,需骨髓穿刺,麻醉并住院一天,局部有时会淤血或疼痛。移植时HLA须完全相合,同胞间约有25%的机会相合,非亲属间的配对成功率只有十万分之一。排斥反应较重,常是造成移植失败的主因。

而脐带血采集时对产妇、新生儿无影响。脐带血移植时HLA不须完全相合,同胞间有75%的机会适合使用,非亲属间适合使用的机会也大为增加。也发生较少排斥反应,程度也较轻。

3.    造血干细胞移植的应用

造血干细胞可以用来治疗多种血液系统疾病和免疫系统疾病,包括血液系统恶性肿瘤(如急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓异常增殖综合症、淋巴瘤等)、血红蛋白病(如海洋性贫血)、骨髓造血功能衰竭(如再生障碍性贫血)、先天性代谢性疾病、先天性免疫缺陷疾患、自身免疫性疾患、某些实体肿瘤(如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌,进行性肌营养不良等)。1990年后这种治疗手段迅速发展,全世界1997移植例数达到4.7万例以上,同时移植种类逐渐增多。

4. 造血干细胞的移植是否会有排斥反应

有排斥反应的,造血干细胞移植本身也可以说是一种器官移植,不过它不是大的组织,大的器官,是人体的细胞。人体的本身的免疫功能,决定了免疫系统认识自体,排斥异体的特性。造血干细胞移植本身也有排斥的过程,这就要求在移植造血干细胞之后,大夫要密切观察排斥的现象,根据排斥现象,要用一些药物来进行预防排斥。

5. 造血干细胞移植改变了什么

造血干细胞移植到底改变了什么?专家认为,造血干细胞移植是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理,清除受体体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞,阻断发病机制,然后把自体或异体造血干细胞移植给受体,使受体重建正常造血和免疫,从而达到治疗目的的一种治疗手段。造血干细胞移植后,患者身体的确会发生一些变化。根据现有的已经被普遍接受的研究资料,接受骨髓移植者,最常见的改变是血型,移植后患者的红细胞血型变为供者红细胞血型。比如供者是A型,移植后不论移植前患者血型为何型,均变为A型。内分泌系统也会改变:由于移植前预处理为大剂量照射和化疗,这种治疗对身体器官有很大的损伤。移植后很多器官组织短期内得到恢复,但是性激素分泌变化显著。男性患者出现精子数量减少,但其性功能(性生活)不受影响。女性患者常常出现闭经。另外,由于移植后的免疫反应,部分患者会出现口腔溃疡皮肤色素沉着