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苏士成团队揭示线粒体环状RNA调控肝脏免疫代谢性炎症新机制

免疫代谢性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病和肥胖等。非酒精性脂肪肝(NAFLD)影响世界约1/4的成年人,NASH是其中一种较重的亚型,部分病人会进展至肝硬化和肝癌,又与其他代谢紊乱如胰岛素抵抗和高脂血症密切相关。近日,我院苏士成团队揭示了线粒体环状RNA调控肝脏免疫代谢性炎症新机制,研究成果于2020年9月14日在国际顶级期刊《Cell》发表,题为“Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output”。

我院苏士成教授、中山大学附属第三医院高志良教授和我院许小丁教授是本论文的共同通讯作者,我院院长宋尔卫院士为研究提供了宝贵的意见。赵绮毅副研究员、邓洪主任医师、刘嘉煜助理研究员、马瑞颖研究生为该论文的共同第一作者。在国自然组织器官区域免疫特性与疾病重大研究专项、科技部国家重点研发计划项目和国家科技重大专项等支持下,团队发现了线粒体定位的环状RNA在代谢性炎症中发挥重要功能。NASH患者的成纤维细胞中线粒体定位的环状RNA显著下调,针对其中的一个环状RNA(SCAR)开展深入研究发现,脂肪酸导致的内质网应激诱导CHOP表达上调,CHOP抑制PGC1α,而后者调控SCAR表达,因此脂质导致SCAR减少。SCAR在线粒体内通过结合mPTP的亚基ATP5B而阻止其开放,抑制线粒体ROS和成纤维细胞活化。SCAR介导的线粒体调控通路对于理解NASH发病过程中肝脏的纤维化的发生机制有重要意义。另外,研究团队率先构建靶向线粒体环状RNA的纳米递送系统,实现在体内外干预线粒体环状RNA,为靶向线粒体信号治疗代谢性免疫疾病提供新思路。

 

 

随着生活方式的改变,NAFLD已经取代病毒性肝炎成为当前主要的慢性肝病。单纯的NAFLD是可逆的,但NASH已有肝纤维化导致的永久性肝脏病变。如何减缓和逆转肝脏纤维化是NAFLD/NASH研究的重点和难点。本研究通过构建靶向线粒体RNA的纳米递送系统,揭示了线粒体定位circRNA功能,阐明高脂压力导致的内质网-细胞核-线粒体跨细胞器信号轴失衡导致免疫代谢性疾病进展的新机制。(文/图 科研科)