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划重点!脓毒症研究重点来了,推荐的重大科研专项和国家自然科学基金申报方向

主译

何清

中山大学附属第二医院外科ICU

参与:

郝鹏>中山大学附属第二医院外科ICU

张斌>浙江大学医学院附属第二医院急诊医学科

虽然拯救脓毒症运动指南对脓毒症的治疗提出了多种建议,其实施与患者预后改善有关,但在直接适用于临床医生,同时也理解脓毒症发生和发展的基本机制的临床问题上仍然存在显著的知识空白。欧洲危重病医学会和美国重症监护医学会组织16名国际专家就脓毒症与脓毒性休克研究重点进行探讨并达成共识,确定了10项最重要的研究方向。

引言

脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症是一种全球性的紧急公共卫生事件,影响着全世界数百万人,是世界上最主要的致死性疾病之一。

拯救脓毒症运动致力于降低脓毒症患者的病死率,在过去14年里共发布了四项临床指南。2016年拯救脓毒症指南包括93项关于脓毒症和脓毒性休克早期处理和复苏的描述,其中32项是强烈推荐(7份基于高质量证据,21份基于中等质量证据,4份基于低质量证据),39项弱推荐(7份基于中等质量证据,32基于低或极低质量证据)及18 项最佳实践描述 。遵循拯救脓毒症指南已被发现与改善患者预后相关。然而,很多方面的研究数据还远未完善,导致对脓毒症管理的许多要素缺乏明确性,并且许多其他方面的主题并未包括在内。值得注意的是,拯救脓毒症运动指南旨在帮助从业人员治疗脓毒症和脓毒性休克患者,因此仅限于处理方面。

为了确定脓毒症的研究重点,拯救脓毒症运动创建了一个研究委员会,明确负责制定与脓毒症相关的研究重点清单。目的是解决脓毒症研究的各个方面。因此,尽管指南在临床管理中发挥了关键作用,但委员会还讨论了不属于指南的主题,包括脓毒症和脓毒性休克的发生和发展的基本机制。鉴于脓毒症领域的研究几乎是无限的,本文的主要目标是为拯救脓毒症运动确定研究重点,以提高对脓毒症的理解和改善患者预后。

方法

赞助

脓毒症研究重点的经费完全由SCCM和ESICM提供,并未收到外部资金支持。

委员会的选择和组织

2016年,ESICM主席和SCCM主席分别从各自协会共任命了7名成员(包括联合主席DDB和CMC)加入委员会。此外,拯救脓毒症运动指导方针的联合主席(LE, AR)作为特设成员加入委员会。委员会成员的选择基于擅长脓毒症相关的广泛主题专业知识。虽然研究委员会的许多成员都是拯救脓毒症运动指南的作者,但还有许多成员并不是指南作者,以便填充指南未涵盖领域的专业知识。为了与SCCM和ESICM对多样性的承诺保持一致,在任命委员会时明确考虑了多样性(包括但不限于地域,性别,职业,专业,社会经济等方面)。

确定研究问题和研究重点

要求每个工作组成员就与脓毒症有关的任何专题提交五个研究问题。成员被要求选择他们认为最重要的方面,明确地说不局限于任何特定领域。例如,问题不仅限于患者处理领域(如拯救脓毒症运动指南)或定义所涵盖的(如最近的脓毒症3.0定义所述)。期望这种开放式的方法将产生涉及整个脓毒症相关潜在研究领域的问题。结果产生88个问题,然后根据投票优先级排序被缩小到26问题(见图1)。

随后,整个委员会被要求从除了基础/转化科学之外的所有亚组中按顺序排列他们的前三项研究重点。将基础/转化科学亚组排除在研究重点之外的原因是委员会认为不可能将它与其他六个亚组比较,直接比较过于机械死板(虽然基础/转化科学可以更好地理解脓毒症机理,但还不能直接应用于现实的重症病人)。

利益冲突

没有获得医药器械行业对研究重点的投入,并且在该过程的任何阶段都没有医药器械行业的代表。研究委员会的任何成员都没有收到任何形式的薪酬或酬金以供他们参会。该过程依赖于个人披露,其方式与拯救脓毒症运动指南相同。该小组没有试图寻求关于自我报告的利益冲突的更多信息。

结果

六大研究重点

虽然下面的26个研究问题中的每一个都被认为是重要的(ESM 3),但委员会认为列出与基础/转化科学不同的研究重点列表是恰当的。因此,此整个委员会的投票列出了六大研究重点(见下述):

①有针对性的/个体化的/精准的医学方法是否可以确定哪些方法在何时适用于哪些患者?

②液体复苏的理想终点是什么以及如何滴定液体复苏?

③是否应该在临床实践中实施快速诊断试验?

④是否应该经验性联合使用抗菌药物治疗脓毒症或脓毒性休克?

⑤脓毒症长远发病和病死率的预测因素是什么?

⑥哪些信息可有助于识别器官功能障碍?

这些重点研究方向没有按重要性排列,因为我们没有试图区分六大研究重点的相对重要性。虽然没有意图突出哪一个特定的亚组,但它们几乎均匀地分布在亚组中,包括感染(两个研究重点),液体复苏和血管活性剂,辅助治疗,危重症评分/脓毒症识别和重症监护后单元。唯一没有代表的亚组是处理/流行病学。

由于基础/转化科学被认为具有足够的独特性而不具有可比性,因此这一组中的四个问题(见下表)没有进行排名,而是被认为以互补的方式具有同等的重要性:

①脓毒症引起细胞和亚细胞功能障碍的潜在机制是什么?

②脓毒症如何改变生物能量和/或新陈代谢(增强和失活)?

③脓毒症(和/或用于治疗脓毒症的方法)是如何改变宿主微生物群中的表型和相互作用的,并改变微生物群的结局?

④脓毒症的启动、维持和终止恢复的机制是什么?

以下分别详述这十大研究重点

感染方面

是否应该经验性联合使用抗菌药物治疗脓毒症或脓毒性休克?

早期的充分抗感染治疗与脓毒症患者的病死率降低有关。联合治疗在本文中被定义为使用两种类型的抗菌药物(通常是不同机制的)用于单个病原体。使用联合治疗有两个可能的原因 - (a)加速病原体清除而不是扩大抗菌覆盖范围,或(b)根据微生物的药敏特性,确保一种抗菌药物对病原体敏感。

最常见的治疗组合包括β-内酰胺与氨基糖苷、氟喹诺酮或大环内酯。重要的是要注意微生物对这些抗菌药物的敏感性在不同部位是不同的,在处方联合治疗之前应该考虑到这一点。联合治疗必须与广谱抗菌药物(即单一G+药物,单一G-药物,单一抗真菌剂)区分开来。

采用前瞻性匹配分析和Meta分析和Meta回归分析检验联合用药对加速病原体清除的效果。这些结果表明,病死率>25%的患者的生存率有所提高,但也提示病死率<15%患者的病死率可能增加。基于此,拯救脓毒症运动指南建议使用联合治疗初步治疗脓毒性休克(弱推荐,低质量证据),针对无休克或菌血症的脓毒症建议常规治疗(弱推荐,低质量证据)

然而,应该注意的是,联合治疗数据在菌血症、非休克脓毒症及感染性休克中存在显著的矛盾。一项随机,非盲,平行组试验对600例脓毒症或脓毒性休克患者进行单药治疗或联合治疗研究,分析未发现两组患者器官衰竭或病死率的存在差异。最近对成人ICU脓毒症患者的经验性单药治疗与联合治疗的荟萃分析显示病死率或其他患者重要结局无差异,尽管数据的数量和质量较低。同样,单药治疗与β内酰胺联合氨基糖苷类的治疗脓毒症,荟萃分析发现病死率没有差异,但联合治疗组的肾毒性增加。这与来自荷兰(低抗菌药物耐药率)的后续研究(短疗程,中位数2天)相一致,经验性联合治疗脓毒症及脓毒性休克患者的生存率没有提高,但肾衰竭的发生率增加。这导致一些专家支持使用两种药物进行脓毒性休克的经验性治疗,但是一旦药敏结果获得后就可以降级为单药治疗,但支持和与不支持的数据总体混合在一起,因而需要更多的证据。

知识鸿沟与证据评价:

尽管众多的观察性试验已经进行了联合治疗的研究,但是没有高质量的随机对照试验对脓毒性休克患者进行此项研究。虽然最新的拯救性脓毒症指南基于这些可用于加速病原体清除的研究,建议对感染性休克(而不是脓毒症)进行联合治疗,但支持该建议的证据被评估为“低质量”。拯救脓毒症运动指南中未涉及扩大抗菌药物覆盖范围的问题。医院获得性和呼吸机相关肺炎管理指南建议在某些特定环境中进行联合治疗,以确保感染病原体对至少一种抗菌药物敏感,但呼吸机相关性肺炎支持这一弱推荐是基于“低质量的研究证据”,支持医院获得性肺炎的证据来源于非常低质量的研究。这些是否适用于非肺部来源的脓毒症仍有待确定。

未来研究方向:

应集中力量放在随机对照试验直接测试联合治疗是否在降低脓毒症和脓毒性休克的病死率上。这些研究应该解决联合治疗在用于加速病原体清除时是否有益的问题。另外,应该进行研究以确定这种方法在一种病原体对处方抗菌药物敏感是否获益而不是用于与病原体清除相关的协同目的时是否获益。由于不是所有的联合治疗都会有相同的潜在效果,不同种类的抗菌药物联合治疗应该被研究,以确定某些组合是否比其他组合更有效或比单一疗法更有效。重要的是要注意研究结果可能因局部抗菌药物耐药性模式而有所不同,因此必须在不同的环境中进行。

抗菌药物的药代动力学和药效学的优化是否会影响脓毒症患者的预后?

已知的抗菌药代动力学(PK)和药效学(PD)是抗菌药物成功的重要考虑因素,这对于患有脓毒症和脓毒性休克的重症患者尤为重要。脓毒症中发生的病理生理变化可通过增加分布体积以及增加清除而对PK产生重大影响,导致以常规剂量施用的抗菌药物剂量不足。此外,药物代谢在脓毒症危重患者中显著不同,这可能导致未能实现抗微生物药物的PD靶点,从而造成治疗的失败。它还可以促进耐药菌的出现。

知识鸿沟与证据评价:

体现在抗菌药物的使用剂量和间隔时间的推荐主要基于在一般人群中进行的研究,这限制了它们在脓毒症和脓毒性休克患者的临床环境中的适用性,脓毒症患者的PK和PD都与普通人群不同。尽管一些研究报告脓毒性休克患者的PK / PD改变,但其对细菌治疗和结果的影响仍有待确定。常规抗微生物管理的替代方法包括延长抗菌药物的给药时间或增加给药剂量。但是,这些方法的风险/获益情况尚未明确。

未来研究方向:

需要确定脓毒症和脓毒性休克的重症患者相关的PK / PD变异性相关因素。需要将治疗药物监测纳入日常临床实践中,以调整脓毒症和脓毒性休克患者抗菌药物剂量的影响和成本效益。此外,进行β-内酰胺类和/或更高剂量的抗菌药物的连续/延长输注是否提供更好的细菌治愈并改善预后研究是有必要的。如果是这样,研究应该确定这些方法是否应该用于所有脓毒症患者或仅在特定的患者中使用。理想的情况下,可以使用一种方法,其中可以根据患者的临床体征和感染源确定脓毒症患者的抗菌药物使用剂量。如果可能的话,这就引出了一个根本性的问题:是否有可能对脓毒症患者进行个体化抗菌药物剂量治疗。

是否应该在获得性免疫抑制患者的病毒再激活的情况下进行抗病毒治疗?

脓毒症患者的免疫反应通常会发生改变,越来越多的证据表明重症患者可能出现获得性免疫缺陷状态(有时称为免疫麻痹)。健康的人经常无症状地被病毒感染,病毒随后可以在潜伏状态下持续存在。例如,巨细胞病毒(CMV)可造成50-80%的健康成年人感染,在最初的无症状感染后,在多种细胞类型中具有终生潜伏期。一些研究报道了危重病人的病毒再激活,这些患者既往没有免疫功能低下的病史,这与危重病更差的预后相关。值得注意的是,在对560名重症脓毒症患者,161名重症非脓毒症患者和164名年龄匹配的健康对照进行的研究中,血液中累积的病毒DNA检出率包括巨细胞病毒CMV(24%),EB病毒(53%),单纯疱疹病毒(14%),人类疱疹病毒-6(10%)和TT病毒(78%),尽管这些在非脓毒症危重病人和健康对照组中都不常见。值得注意的是,42.7%的脓毒症患者有两种或更多的病毒。这与对ICU中巨细胞病毒的研究相一致。该研究显示,非免疫抑制患者的活动率为17%,多数发生在ICU入院后4至12天之间。

最近的一项试验是对160名巨细胞病毒阳性的脓毒症或创伤患者进行随机分组,让他们接受更昔洛韦或安慰剂。尽管试验组巨细胞病毒再激活水平较低,无呼吸机辅助通气的时间较长,但主要结果(IL-6水平)没有差异。相比之下,一项单中心试验将124名接受机械通气的血清巨细胞病毒阳性患者随机分组接受伐昔洛韦或低剂量更昔洛韦预防巨细胞病毒。虽然伐昔洛韦在血液中减少了病毒的再活化(12名患者vs 2名患者),但这一发现与接受伐昔洛韦的患者28天病死率的增加有关(治疗组41.2%vs对照组13.5%的病死率)。

知识鸿沟与证据评价:

病毒的重新激活已经被证明与不良结局相关联,但是还不清楚死亡风险的增加是否与潜在的条件有关,或者病毒的再活化本身是否会增加死亡的风险。无论是预防还是治疗巨细胞病毒的再活化作用尚不明确,仅限于小型研究。此外,对巨细胞病毒以外的病毒感染的预防或治疗作用的了解甚至更少。

未来研究方向:

应该进行随机对照试验,以确定预防病毒再激活的作用(如果可以话)。应该进行类似的试验,以确定一旦病毒重新激活,治疗是否会在改变病死率和/或其他以患者为中心的结局方面带来任何好处。如果任何一种策略都是有益的,那么需要弄清楚这种治疗是在所有脓毒症患者中预防或治疗都是有益的,还是只在一小部分患者中有效。此外,研究需要描述特定病毒(CMV,EBV,HSV,HHV-6,TTV)是否具有治疗或提示预后的重要性。这些研究应该回答的问题是,病毒再激活是否在调节不良结局中起作用,或者仅仅是较差结果的标志。

在临床实践中是否应该实施快速诊断试验?

脓毒症是一种时效性的疾病,诊断或治疗的延迟都会导致病死率的增加。快速诊断脓毒症可能降低病死率,缩短住院时间,降低住院费用。然而,脓毒症的诊断依赖于临床医生的经验以考虑感染,而没有实时诊断感染的实际能力。大量脓毒症患者从未有过阳性培养。此外,即使在那些培养最终是阳性的患者中,当样本被送检到阳性结果被检出,也会有相当一段时间的延迟。此外,除了降钙素原等生物标志物的潜在效用之外,临床医生几乎无法确定感染是否已得到解决。无法快速诊断感染和/或确定感染何时清除可导致广谱抗菌药物的滥用。值得注意的是,尽管可用于治疗脓毒症患者的技术有所进步,虽然已经在患者中测试了许多快速诊断测试以鉴定感染。而且,已经测试了许多生物标志物用于脓毒症的鉴定或预后,但用于鉴定感染的培养技术在数十年内没有太大改变。

知识鸿沟与证据评价:

致病生物的识别传统上涉及从阳性培养物中分离的生物的表型分析。然而,这个过程可能需要数天,在此期间患者可能接受广谱抗菌药物治疗,直到可获得阳性病原体及准确的药敏鉴定(考虑到许多脓毒症患者培养阴性,这可能永远不会获得药敏结果)。此外,有时获取样本是困难的。例如,无插管的肺源性脓毒症患者不一定有痰,化脓性腹膜炎患者也不一定有腹水。因此,更快、更准确地识别病原体至关重要。当培养物呈现为阳性时,可以进行革兰氏染色获取有关感染生物的类型的信息; 然而,这种方法提供信息的准确水平还达不到指导治疗的标准。相比之下,制定准确治疗的干预依赖于微生物的识别,常规这可能需要数天,并且对不同抗菌药物的耐药情况通常在此后1-2天才可知。此外,在时间和灵敏度方面,检测真菌,病毒和厌氧细菌比检测需氧细菌更具挑战性。最近开发了几种病原体(细菌DNA检测,PCR技术)和耐药性和/或快速抗菌谱的检测方法。遗憾的是,由于包括(但不限于)成本,后勤运输和准确性问题的因素的组合,这些技术中没有一种被广泛应用。

未来研究方向:

应评估现有的快速诊断测试是否有助于诊断,并应在临床实践中实施。如果是这样,研究需要确定哪些技术和/或方法是优越的,或者是否需要进一步优化,这可能需要技术进步和各种资源设置中检验测试精度的提高。重要的是,快速诊断测试在抗菌药物降阶梯管理中的作用(何时开始,抗菌谱多宽,什么时候降阶梯,什么时候停止)需要进行研究。此外,尽管认为快速诊断测试可能与改变患者的预后是合乎逻辑的,但这一假设应该得到正式检验。最后,评估免疫系统并进行快速诊断测试可能有助于同时识别机体感染和宿主的免疫失调,一种检查微生物和宿主的综合方法可能会产生重要见解,而单独分析可能会遗漏。

液体与血管活性药物

什么是液体复苏的理想目标以及如何滴定液体复苏?

输注静脉内液体可改善血液循环,灌注及氧输送,是脓毒症管理的基本原则。然而,液体复苏的潜在益处必须与引起潜在伤害的可能性相平衡,如肺水肿,腹腔间隔室综合征及组织水肿等。《拯救脓毒症运动指南》的当前推荐在脓毒症诱导低灌注的复苏过程中,前 3 小时至少静脉给予 30ml/kg晶体液。虽然不同的研究之间诊疗行为改进方法的集束化治疗的特定重要性尚不清楚,但拯救脓毒症运动的集束化治疗与许多大规模研究中的存活率提高有关,应该注意的是,虽然最近一项由50,000名患者组成的研究发现更快速完成3小时集束化治疗和快速施用抗菌药物与改善预后相关,但是更长时间完成初始液体输注与病死率的变化无关。此外,在早期目标导向治疗的随机研究中,补液量与生存的差异无关。此外,在一项发展中国家开展的脓毒性休克患者(主要是艾滋病)研究中,早期的复苏方案包括静脉输液、血管活性药物、输血及有创性监测与常规治疗相比,病死率反而更高。

输液的基本原理是通过增加心脏输出量来改善组织灌注。传统的滴定液体管理方法基于在前负荷的静态测量。前负荷的动态指标可以更好地预测液体的反应性,但仍未得到充分利用。然而,有些情况下,尽管给予了液体复苏,患者仍无法改善。确定可靠的临床参数,区分可能对液体输注产生积极反应的患者和不可能有反应的患者,是脓毒症治疗的基本需要。需要提及的一个重要警告是,虽然确定哪些患者会对液体输注具有内在价值,但尚不清楚这是否会改善预后。

知识鸿沟与证据评价:

当前评估容量负荷方法包括应用经验性补液,静态测量及动态参数。经验性地使用液体推注以确定容量反应性本质上是麻烦的,因为大量患者未表现出该有的相应体征,反而增加了危害。最糟糕的情况是,当进行这种经验性补液时,没有任何有效性和耐受性的测量,当引发补液的问题持续存在时,这通常会导致补液过量。

静态措施包括放置静脉导管以便于测量中心静脉压(CVP)和肺毛细血管楔压(PAOP)并评估液体给药后的基线和压力的增量变化。然而,基于CVP的液体的反应性并没有始终如一地被证明其有效性。动态测量包括使用各种技术,通过通气或外部操作,测量前负荷的短暂变化后的心输出量变化。临床实践中常用的动态测量方法包括被动抬腿试验(PLR)、呼吸变化、脉压变化(PPV)及每搏输出量的变化(SVV)。然而,呼吸模式或脉压与每搏量的变化很难在自主呼吸患者中进行评估。当快速反应心输出量监测可用时,PLR最有用,但仍需要严格的调查和检验。

重要的是,确定何时开始液体复苏及何时终止液体复苏的触发因素仍然知之甚少。虽然有大量的文献评估了这些方法在围手术期和非选择的危重病患者中的应用,但比较评估脓毒症/脓毒症休克患者液体反应性的各种方法的文献却很少。在脓毒症患者中,这些方法的有效性可能由于血管麻痹、使用低潮气量通气和存在呼吸运动或腹部压力增加而打折扣。此外,应用和转化这些所有类型的发现到临床工作中是必要的。这包括发达国家在可以实施最低监测设备(即医院病房)的环境中,以及在全世界所有脓毒症病例中占大多数的低收入和中等收入国家。液体反应性评估的临床效用需要的是可重复,并适用于资源有限的环境中。

尽管液体复苏的临床研究取得了很大的进展,但仍存在一些紧迫的不确定性,导致以下核心问题:(a)是否存在理想的容量复苏的临床参数和终点;(b)如何滴定液体复苏;(c)最初给药的最佳剂量是多少;(d)在资源有限的环境下,应该如何调整体液体复苏的方法?

在常规临床治疗过程中,明确地构建生理参数以指导任何一种治疗(例如用于治疗高血压的抗高血压药)。相比之下,概述用于液体复苏,滴定液体量的治疗终点的理想生理参数在很大程度上是未知的、模糊的。十多年前建立了30ml / kg初始体积输注的传统方法,并且规定了初始液体给药的“一刀切”策略。尽管对初始液体复苏的标准化方法有所帮助(特别是对于脓毒症患者管理相对缺乏经验的临床医生),但是理想的方法应是根据患者个体需求进行个体化处理。

随后的液体给药甚至更复杂,并且通常由各种方法驱动。确定液体反应性的最佳测量直接影响临床医生确定进一步的容量复苏是否有益,患者是否可能对液体有积极反应,以及如何滴定治疗(输注的总量/速度/停止的标准)。需要进行随机、对照试验,以确定是否有可能更精确地确定一个方案给指定患者补充多少液体。此外,应该测试这些问题和方法,以便在资源有限的环境中确定最优方法。最后,评估复苏临床终点的研究应在实用设计中测试,以促进研究结果的扩散和临床实践的快速采纳,特别是在资源有限的环境中。

脓毒症复苏的最佳液体是什么?

大规模的随机、对照、多中心试验发现白蛋白和晶体液之间没有明显的差异。生理盐水与白蛋白液评估(SAFE)研究发现,随机化到生理盐水或4%白蛋白的患者28天病死率没有差异,尽管在特设亚组分析中有改善脓毒症患者预后的趋势。在脓毒症或脓毒性休克的大型随机试验中,接受20%白蛋白或晶体液的患者的病死率也不存在差异(ALBIOS试验)。然而,尽管整体研究没有显示出结局的差异,但亚组分析显示脓毒性休克患者的病死率有所提高。尽管研究是不同种类的白蛋白使这些数据具有挑战性,但是已经进行了多元分析比较白蛋白和晶体液。总之,这些导致了其拯救脓毒症运动中的弱推荐(基于低质量证据),除了晶体液外,还使用白蛋白用于脓毒症和脓毒性休克患者的初始复苏和随后的血管内容物补充阶段,这些患者需要大量的晶体液。在更广泛的晶体液和胶体液种类的背景下,各个种类的选择之间存在区别。羟乙基淀粉不建议被使用是基于除了增加急性肾损伤的风险,需要进行肾脏替代治疗外,许多荟萃分析表明其会增加病死率。

人们越来越关注给予具有平衡离子含量的晶体液以减少生理盐水带来的氯离子负荷。已经有了一些晶体溶液的研究,例如乳酸林格氏液和Plasma-Lyte,但研究结果各不相同。以乳酸为基础的无氯溶液已经被开发出来,可以提高心脏输出量和血压,同时可改善负液体平衡。尽管许多较小的研究已经证明了平衡晶体液的好处,但在一个随机对照试验中,平衡离子含量的晶体液与生理盐水相比较并不能降低急性肾损伤的风险。然而,尽管这项研究被广泛引用,但大多数患者为择期手术后入院,有相对较少的并发症,接受相对较少的液体,没有脓毒症,整体病死率低。因此,这项研究与脓毒症患者的相关性尚不清楚。最近,两项大型随机对照试验分别对15802名来自5个重症监护室的危重病人和13347名非危重症的且随后也未入住ICU的急诊科病人进行平衡晶体液与生理盐水的比较。在重症患者中,使用平衡液在全因病死率,肾脏替代疗法、持续性肾功能障碍等的综合统计结果方面下降1.1%。虽然平衡晶体液并未改变非重症患者医院住院天数这一主要结局,但在重症患者中出现的主要不良肾脏事件的综合结果相比,其显著降低了0.9%,差异具有统计学意义。尽管亚组分析显示,给予平衡盐的脓毒症患者的复合结果下降幅度较大(5.1%),但重要的是要注意脓毒症或脓毒性休克患者在本研究中占ICU患者的比例不到15%。此外,在对非危重病患者的研究中,脓毒症患者的比例没有被报道。因此,这些结果是否适用于脓毒症患者(脓毒症通常需要更多的液体,肾功能障碍的发生率较高,死亡风险较高)仍有待确定。

知识鸿沟与证据评价:

现有试验尚未能充分评估急性脓毒症患者全程连续的液体管理方案,包括初始液体复苏,患者分层和充分控制偏倚。虽然任何少量液体的有害影响通常可以忽略不计,但当大量使用时,可能会出现明显的不利影响。许多已经进行的试验使用严格限制液体量,这些试验给出的结论是没有任何到差异。此外,要更好地认识到脓毒症的负担,需要评估世界各地广泛可用的液体类型。

未来研究方向:

在早期脓毒症液体复苏中的选择,在很大程度上仍不清楚,需要加以说明。此外,初次复苏完成之后的液体选择也同样不明确。尽管有许多研究,胶体液的作用仍不清楚,包括何时使用、使用多少以及使用类型。最后,区分平衡晶体液和生理盐水的试验是必要的,但这些试验应该模仿临床医生的行为,并考虑到氯化物的测量,并可能在高氯酸血症发生后停止。考虑到脓毒症病因的异质性,需要进一步层评估脓毒症的亚群,以确定是否存在哪种类型的脓毒症会影响预后。最后,资源有限地区的液体选择尚未得到充分的描述,而实际设计的试验需要在这些条件中研究最佳液体。

血管活性药物的选择,剂量滴定,升级有无最佳方案?

在多种类型的休克患者中,去甲肾上腺素与多巴胺相比,已被证明是一种优越的血管加压药的选择。当需要正性肌力作用时,肾上腺素也是血管加压药的合适替代物(类似于去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的组合)。作为非儿茶酚胺血管加压剂,已经证明加压素作为去甲肾上腺素的辅助剂是安全的,并且可以改善脓毒性休克不太严重的患者亚组的结果。值得注意的是,将加压素作为主要药物与去甲肾上腺素进行了比较,在急性肾损伤方面没有产生差异,但也未证实给轻度脓毒性休克患者带来益处。最近,血管紧张素II已证明在提高平均动脉压(MAP)方面的效果,但结果数据仍然缺乏。相比之下,非选择性抑制一氧化氮合酶会增加病死率,这突出表明血管加压药的评估不应仅仅基于其血流动力学效应。尽管在高基线的高血压的患者中,靶向较高MAP与较少需要肾替代治疗相关,但最后较高的MAP目标尚未显示在脓毒性休克患者中是有益的。

知识鸿沟与证据评价:

在过去20年的脓毒性休克研究中,设计和终点方面各不相同,各研究使用了不同剂量剂型的血管加压素制剂、复苏策略、临床终点和治疗升级策略,因此难以持续评估不同的血管加压药物的疗效。评估肾上腺素效果的试验明显不足。不可否认,这些研究都没有显示肾上腺素的有益效果,但仍有待确定的是,某些患者亚组是否能从肾上腺素的使用中获益。缺乏应该如何研究血管加压药的共同框架。评估较高和较低MAP的试验,低目标组总是高于(65 mmHg)的目标。因此,目前支持使用升压药将MAP保持在65 mmHg的建议仅受观察数据的支持。

未来研究方向:

关于血管升压药的选择、治疗的升级、血管升压药的使用顺序、联合方案及剂量滴定,仍然存在一些基本的问题。使用更广泛的液体选择类别(晶体液和胶体液)作为类比,有必要将儿茶酚胺(例如去甲肾上腺素)与非儿茶酚胺(如血管加压素、血管紧张素II)进行比较,以提高MAP和生存率。同样,还需要评估肾上腺素作为二线药物的作用。此外,虽然血管紧张素II最近已被证实可在对高剂量的常规前体细胞没有反应的血管扩张型休克患者中有效地增加血压,但这种新药物的适应症仍有待确定,其对结果的影响也有待确定。定义一个可接受的血管加压剂的剂量范围以提高治疗水平或启动第二种药物也是必要的。为了有效地实现这一目标,需要对血管加压剂如何给药和滴定进行严格的调查。最后,应评估亚组患者(心力衰竭,原发性高血压),因为一些患者倾向于预防低血压的不良事件以及血管加压治疗(心律失常或急性肾损伤)引起的不良事件。

辅助治疗

有针对性的/个体化的/精准的医学方法是否可以确定哪些方法在何时适用于哪些患者?

鉴于脓毒症患者的个体差异,传统的临床试验结果目前无法预测个体水平的干预反应。同样,临床实践指南是建立在对大多数患者最佳综合实践基础上的。指南并没解读个体差异,因为在显示总体利益的试验中进行的干预可能对参加试验的个人没有任何好处或损害,而试验的干预可能对参与患者的某个亚组有益。脓毒症的病理生理学是一个复杂而动态的过程,它起源于宿主对感染的反应,并根据宿主的遗传易感性、免疫状态、年龄和共病条件、病原体的类型以及感染的地点和程度而变化。最近有关组学(基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、药物基因组学、微生物学)的进展,有可能通过检测个体的状态来彻底改变治疗。然而,个人见解不一定局限于“组学”的数据,因为重要的见解可以从易于解释的临床信息中获得,也可以通过使用大数据方法获得,这些方法允许从ICU内获取,可能无法由床边提供者处理的信息。

知识鸿沟与证据评价:

目前,用于脓毒症的精准医学治疗仍是一个遥不可及的愿景。根据单一的生物标志物来描述脓毒症患者有相当数量的数据,但数据表明脓毒症患者具有广泛的表型,而没有应用这些数据来影响患者的治疗。早期尝试的一个例子是MONARCS试验,其中IL-6水平>1000 pg/mL的脓毒症患者被用于抗肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体治疗。同样,针对皮质类固醇治疗的尝试尚未成功复制,但皮质类固醇常用于脓毒性休克患者。精准医学也可能依赖于临床症状。例如,用于治疗脓毒症后相关心肌抑制的正性肌力药的理想试验应包括组织灌注不足的患者,因其与心输出量低或不足相关,与收缩性受损相关。这种设计不同于近来的试验方法,该试验设计将休克患者的心输出量和心功能的评估降到最低(如果有的话)。

未来研究方向:

脓毒症的临床和生物学的异质性是脓毒症迈向精准治疗的第一步。举例来说,脓毒症患者的免疫应答范围从旺盛的促炎症级联到深度免疫抑制的表型,但目前无法准确地在床边对患者进行表型分析以了解个体患者在免疫应答谱上的位置。一种有可能立即应用于临床的方法是精确使用皮质类固醇,以确定正确的病人、正确的时间和正确的剂量,以及监测对治疗的正确反应。

从长远来看,发展快速检测患者免疫表型的新方法可以有针对性地靶向治疗和监测治疗效果。此外,使用组学和大数据来理解可能与使用计算机模拟相结合,有可能彻底改变脓毒症的管理。

确定“血液净化”疗法的效果,如内毒素、细胞因子的吸附和血浆置换。

许多研究涉及这个多样化的领域,其共同的目标是消除血液中被认为有害的物质。大多数研究相对较小,通常是方法学上的文章,且通常集中于消除某些介质作为感兴趣的结果,而不是诸如病死率的临床结果。2013年对16项试验进行的荟萃分析得出结论,血液净化与无血液净化相比,血液净化可降低脓毒症的病死率。然而,这些结果主要是由血液灌流和血浆置换驱动的,将所有用于脓毒症治疗的血液净化试验汇集在一起,排除使用多粘菌素-B血液灌流的试验后,结果不再与降低病死率相关。在2016年《欧洲危重病医学杂志》上发表的使用多粘菌素-b血液灌流的研究还有一项阴性研究。观察数据支持使用细胞因子血液吸附,但目前尚无随机数据。

知识鸿沟与证据评价:

一个主要问题是技术的异质性,因为用一种技术获得的结果可能不适用于其他技术。最常用的技术是细胞因子血液吸附和多粘菌素-b血液灌流,多粘菌素-b血液灌流在亚洲国家广泛使用,细胞因子血液吸附在德国很常见。然而,存在许多知识缺口,包括表征这些技术的预期(短期血流动力学vs宿主反应的调节),潜在不利影响的方面(抗凝血剂的优化,抗菌药物的药代动力学),去除的所有分子的方面,以及确定哪些患者(如果有的话)可能从这些技术中获益,在脓毒症进展过程中的哪个阶段。

未来研究方向:

对脓毒症和脓毒性休克患者进行大规模,精心设计的,明确的研究显然是必要的,特别是因为血液净化策略目前正在世界各地的高选择性地方使用。有人担心,包括未被选择的患者在内的大规模试验很可能是阴性的,使患者接触到体外技术的潜在副作用,而没有预期的益处。设计试验的挑战包括确定正确的患者群体,同时考虑到潜在的金融后果,因为这些系统成本高昂。

什么是提供营养支持的理想方法,包括营养支持的途径,时间和成分,以及这是否因血流动力学状况而异?

营养支持不确定的结果已经从各种研究的各种方法中报告出来。尽管多年来一直有相关报道,但有利于其使用的任何方面的确凿证据都是有限的。先前的研究未能证明危重病人早期肠外营养的有效性,最近的研究表明早期喂养,无论是肠内营养还是肠胃外营养,可能都是等效的。比较早期全肠内营养与限制性的热量摄入(“滋养性喂养”),一项大型研究发现胃肠道不耐受的差异很小而没有不利或益处的证据,而对脓毒性休克患者的最近一项较小的回顾性研究表明营养性喂养可能减少机械通气和ICU住院停留时间。文献中也有类似的争议和不一致,如微量营养素补充、免疫营养、评估食物耐受性、休克时给病人喂养、脓毒症时的营养支持等。

知识鸿沟与证据评价:

关于脓毒症营养的时机(包括何时开始和何时停止)、成分、剂量及营养支持疗法的路径等问题,我们还没有完全搞懂,因为大多数研究都是在一般的危重病人群中进行的,而不是专门在脓毒症/脓毒症休克患者中进行的。此外,许多研究都有很高的偏倚风险以至于推荐力度不足。目前尚不清楚提供肠内营养的正确目标是达到某个热量目标还是有更高的目标。关于是否应该使用胃残留量或其他指标来测量喂养耐受性以及这是否受到不同患者(手术与非手术)的影响,也存在显著的争议。关于是否需要在败血症中改变营养配方,例如补充微量营养素或免疫营养配方,也缺乏明确性。对于感染性休克患者,仍需确定多少剂量的血管加压药作用下可以提供肠内营养(如果血管加压药的类型对此有影响),在休克期间是否存在最大耐受剂量,以及在血管活性药物作用下滋养性喂养是否有益(有或没有肠外营养)。最后,尚不清楚伴有慢性合并症(慢性肾病,糖尿病,慢性呼吸衰竭,肥胖等)者如何调整脓毒症时的营养需求。

未来研究方向:

应该尽可能地把重点放在每个变量上。第一步可能是从营养的时机开始。后来的研究可以检验剂量和成分(包括免疫营养)。对脓毒症和脓毒性休克患者进行研究,以确定血流动力学状态对各因素的作用。

肺保护性通气在无ARDS的脓毒症患者中的作用是什么?

肺保护性通气(LPV)已证明有效降低ARDS患者的病死率和减少机械通气的持续时间,尽管积极的募集策略和PEEP滴定与ARDS的病死率增加有关。观察性研究表明,对于有ARDS风险但尚未发展该综合征的患者,使用LPV可减少ARDS的发展。考虑到脓毒症中发生呼吸衰竭的机率,以及由此导致发展ARDS的高风险及其伴随的并发症,长时间机械通气和高病死率,优化机械通气方法可以通过减少机械通气和ICU住院来挽救数千人的生命,降低医疗成本。

知识鸿沟与证据评价:

目前的证据是观察性的,并不局限于脓毒症患者。在围手术期呼吸管理等相关领域的对照试验表明,在无ARDS患者中使用肺保护性通气是有益的;然而,它们在脓毒症患者中的适用性还未确定。预防研究目前正在进行,以检查肺保护性通气在危重病人中的作用,以改善通气天数。

未来研究方向:

对脓毒症(ARDS最常见的病因)患者进行有针对性的临床试验具有重要意义。

评分/识别

哪些信息可有助于识别器官功能障碍?

已知的脓毒症3.0的临床标准是建立在一个模型的基础上的,在这个模型中,结果变量要么是病死率,要么是病死率和增加的ICU住院时间的综合。脓毒症至的器官衰竭评分(SOFA评分)和快速SOFA评分(qSOFA)是使用临床数据作为器官功能障碍的快速替代评分系统。这些临床构建基于容易获得的客观测量,并且与可能是临床决策的结果相关联(即,决定从ICU出院或撤除生命持续治疗)。然而,关于与这些结果相关的个体器官系统功能障碍的病理生理学相对知之甚少。临床鉴定主要仅基于替代物(例如,血清肌酸酐,血清胆红素,血压,PaO2 / FiO2比率,格拉斯哥昏迷量表,血小板计数,呼吸频率)。相反,诸如心肌梗塞的诊断将血清标志物(肌钙蛋白,肌酸激酶亚组)与功能研究(超声心动图上的室壁缩短,心电图模式的变化)和解剖学(血管造影术,组织学)相关联。

知识鸿沟与证据评价:

器官功能障碍目前无法通过创建脓毒症诊断金标准所需的精确程度来识别,该标准与其他疾病相似。如果没有这样的标准,必须使用临床标准来构建脓毒症的预测模型。在当前状态下,这些标准限制了它们将脓毒症患者与患有其他疾病的患者区分开来的能力。此外,目前的预测模型基于结果(病死率,ICU停留时间),这些结果本身可能受到主观临床决策的偏倚。

未来研究方向:

需要研究解决脓毒症相关器官功能障碍缺乏黄金标准的问题。这可能需要转化器官功能障碍的动物模型或具有器官功能的特定指标的人类标记物。一些可能的实例包括成像时的心肌室壁运动,肾小管离子泵功能,肝合成途径,宿主免疫状态的实时评估,组织病理学和基于组学的表达模式。短期转化目标是将发现的器官功能与现有临床标志物相关联。理想情况下,将使用多个独立的器官功能评估来试图提供对整个器官功能的全面评估。每个器官评估的黄金标准将与可用的临床结果(实验室,影像,功能评估)相关联,然后将其与临床结果相关联。对脓毒症的临床标准进行调整,以提供更精确的器官功能失调的鉴别诊断。长期来看,那些目前还不存在或仅存在于研究领域的器官功能障碍的生物学标志物将使器官功能障碍的诊断更具有机械性和精确性。最后,尽管有理由认为预防或早期治疗器官功能障碍可以改善败血症的结果,但应临床研究检验这种假设。

我们如何在不同的环境中筛查脓毒症?

已知的脓毒症是在各种环境下进行管理的,包括高、中低收入国家、设备齐全的,不齐全的,以及医院内外,包括院前交通。由于缺乏诊断金标准,筛查工具要么必须预测重要的结果,要么必须与可识别实体的发展相关联,这是一种公认的脓毒症的临床构象。避免遗漏风险患者的需要是一个重要的考虑因素,特别是在错失干预机会可能对结果产生强烈影响的环境中。对可能没有脓毒症或发展为败血症的患者进行过度分诊可能会浪费资源并使患者面临不必要的介入治疗的风险。与此同时,患者的分流不足会延迟识别,这与死亡风险增加有关。在资源有限的环境中,这两个问题都可能会加剧。良好筛查工具的目的是识别处于风险中的人群并强制进一步评估和治疗,同时理想地排除那些没有风险的人群。

知识鸿沟与证据评价:

虽然“脓毒症3.0”的临床标准是使用大量的推导和验证队列制定的,但主要出版物中的所有数据都来自高收入国家。随后的研究似乎验证了中低收入和发展中国家的标准,尽管这方面的范围相对有限。在美国和澳大利亚的文献中,对预测模型也有两个较大的前瞻性评估。此外,筛选工具的目标可能因设置不同而有所不同,因为高资源环境可能会利用严格的分类以获得更好的准确性,而低资源环境可能会从最初的过度筛选中受益,以避免错过高风险病例。最后,迫使进一步的评估和治疗为的筛查目的的研究尚未得到充分验证。

未来研究方向:

现有的脓毒症筛查模型应予以改进。此外,不应该假设所有的环境都是相同的,用一个“一刀切”的筛选工具太死板,不同的环境特点不同。因此,筛查方法的有效性应该在不同的环境中进行测试。理想情况下,这将采取与临床有意义的结果相关联的前瞻性研究的形式,尽管许多研究设计可能潜在地产生重要信息。但这些研究应该着眼于可诊断或治疗的触发性临床行为,并确定其与各种临床重要结果的相关性。研究应该描述任何筛选工具的构造或预测有效性,包括敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。研究应该考虑各种临床重要的结果。

如何识别脓毒性休克?

脓毒性休克发生在低灌注的生理状态。脓毒症3.0将脓毒性休克定义为脓毒症的一个类型,其中潜在的循环和细胞/代谢异常足以显著增加病死率。基于大型数据库分析和德尔福处理,脓毒症3.0工作组确定了脓毒性休克的临床标准因为(a)低血压,(b)需要血管活性药物(c)血乳酸持续> 2mmol/l。虽然乳酸通常与灌注异常相关,但它也可能与异常代谢有关。此外,虽然脓毒症3.0(以及以前的第一第二版脓毒症指南)的定义中没有给出治疗建议,拯救脓毒症运动指南给出了脓毒症与脓毒性休克的区别性抗菌药物建议,但这通常基于非常低的证据确定性。

知识鸿沟与证据评价:

关于“休克”的定义缺乏共识。虽然许多临床医生用灌注指数来描述休克,但这并不能提供基于机制的明确定义。此外,脓毒症3.0的临床标准,虽然有一个清楚明确的理由说明为什么脓毒性休克的临床标准需要低血压,血管活性药物和乳酸盐升高(病死率明显高于其中任何一种),社区中的许多人仍然认为休克应定义为低血压/血管加压剂或升高的血乳酸,满足一项即可。此外,世界上许多地方都无法测量乳酸,这就导致了这样一个问题:如果临床医生不能测量乳酸,如何才能在床边识别出感染性休克。此外,比较脓毒症和脓毒症休克之间的代谢和循环异常的证据是有限的,脓毒症休克究竟是一种独特的实体,还是只是脓毒症严重程度更大的一种表现,仍然没有定论。

未来研究方向:

研究应该解决脓毒性休克是否是一种与脓毒症不同的疾病这一根本问题。如果是这样,那么就应该努力解决脓毒性休克的种属问题,它对重要的结果具有预测作用,或为一个有益的临床实体构建有效性。这些代理可以与临床表现相关联,以确定一组独特的高危患者。可以从大型数据库创建模型,然后在更大的患者组中进行前瞻性验证。对诊断、治疗和结果的影响应进行前瞻性评估。重要的是,调查应该解决这样一个问题:脓毒症休克的治疗是否需要与未使用血管活性药物治疗脓毒症的治疗不同。调查不应依赖于结果(病死率),结果(病死率)既是自变量(在定义两个实体时使用),也是因变量(临床干预研究中最常见的结果)。最后,脓毒症3.0中脓毒性休克的临床标准应得到前瞻性的验证。

医院里哪些临床信息与脓毒症患者的重要结果相关?

用于识别疑似感染患者脓毒症的临床标准来源于病死率,ICU停留时间和诊断脓毒症出院患者之间的联系。识别机制的有效性基于有限但临床易获得的标准(疑似感染加SOFA或qSOFA评分≥2),并根据一些结果进行验证。在床边,临床医生利用更多收集的数据来做出诊断和治疗决策。最终,主管医生做出临床决策,例如限制对生命支持的治疗,并根据对预后的评判决定将患者转入或转出ICU。

知识鸿沟与证据评价:

新脓毒症3.0指南的治疗对脓毒症的概念有了很大的改善。SOFA评分是一种较老的工具,它可以预测病人的病死率,尽管它的一些因素已经过时了(比如“肾脏保护剂量”多巴胺)。此外,快速SOFA在预测ICU入院前的病死率和延长患者住院时间方面具有相当强的有效性(尽管其准确性在ICU中较低)。然而,病死率和ICU住院时间的增加本身都受到临床决策的影响。许多重要的临床结果,如认知功能障碍和持续的器官功能障碍,尚未得到研究。还不清楚SOFA评分上的变量或特殊元素是否需要更新。ICU中许多不良结果的病理生物学没有被描述。

未来研究方向:

需要进行研究以改善利用哪些临床信息和以病人为中心的病死率和ICU住院时间的评估(了解这些仍然是至关重要的结果)。这是非常深远的,因为它需要更加了解ICU团队可以获得的大量数据中最重要的内容(基本上是电子病历中的所有内容),存在但可能不易获得的数据(心率变异性作为一个例子)和当前不可获取的数据(对患者的免疫状态进行逐时评估)。此外,这需要临床医生和患者/家庭之间的对话,以了解什么结果才是最重要的。因此,回答这个研究问题的两个组成部分将需要从(a)动物建模(但不仅限于),(b)新的研究设计,(c)大数据,(d)新技术的开发,(e)调查和面对面会议来理解什么结果是最有价值的。应单独评估各项措施,并作为多种相互作用的变量,以建立不同器官功能障碍之间的关系。

管理/流行病学

脓毒症管理的最佳模式是什么?

ICU及其大型医院和医疗系统的组织和管理方式决定了脓毒症治疗的质量和有效性。此外,早期认识和早期干预脓毒症都能挽救生命。脓毒症早期行动的措施与改善患者预后有关。一个例子是拯救脓毒症运动中的集束化治疗,快速的抗菌药物使用和液体复苏与较低的病死率相关。脓毒症治疗改善方案应多专业共同参与(医生、护士、高级执业提供者、药剂师、呼吸治疗师、营养支持专家、管理人员)。成功的项目应该包括协议开发和实施、要评估的目标指标、数据收集和持续反馈,以促进持续的性能改进。尽管有许多成功的案例,许多ICU、医院和医疗系统在采用推荐的脓毒症治疗方案或启动质量改进计划,但一直进展缓慢,因为存在大量的实施挑战和/或财务问题。

知识鸿沟与证据评价:

虽然集束化治疗(用于质量改进)和指南(旨在帮助指导实践)都基于现有的最佳证据,但它们往往得不到高质量证据的支持。全球不同医疗卫生系统的管理过程适应性变化很大,但对这种变异程度及其原因缺乏了解。在集束化治疗中,即使总体上有益,但这并不意味着每个组成部分具有相同的功效(或任何功效),以及其他关键要素完全缺失是否可能会改变结果。

未来研究方向:

对于了解哪种脓毒症筛查和管理服务系统在各种患者治疗环境中最有益和成本最低的研究至关重要。这不应仅限于ICU,还包括急诊科和病房(可能还包括院前急救和脓毒症筛查的门诊)。还可以是这些位置(尤其是手术室和重症监护室)、住院内、内部医疗卫生系统或区域化(如在许多国家的创伤治疗中心)。确定并跟踪最佳沟通、护理交接和多学科治疗协调的方法可能对这项工作至关重要。同样重要的是,确定检测具有最佳敏感性和特异性的高危患者的最佳工具。最后,研究应该尝试确定每个模块组件和元素的相对重要性,根据这些结果删除或修改。

脓毒症的流行病学、易感性和对治疗的反应是什么?

脓毒症是一种异质性综合征。在个体化患者中脓毒症的表型是由感染过程的特异性和个体患者的宿主反应所决定的。不同的感染会对宿主产生不同程度的影响,甚至在单个生物体中,不同的毒性因子也会产生不同的反应。宿主反应同样是可变的,不同的遗传、细胞表型/亚细胞因子导致患者对相同的治疗反应非常不同。

知识鸿沟与证据评价:

尽管脓毒症3.0是一种智力上的进步,但它仍然是非特异性的,并且不区分感染的类型或宿主反应。因此迫切需要更好地描述脓毒症的不同亚群,假设它们存在(这是可能的)。与脓毒症相关的精准医疗还处于起步阶段,因此,仅根据患者的生物学指标而非临床标准来判断其特征的能力目前还无法应用于临床。

未来研究方向:

研究应改善不同亚组患者脓毒症的流行病学信息。在短期内,这可能是基于目前可以确定的因素,如移植,肿瘤血液学,老年人等。从更长远的角度来看,这应该更加个体化,更具有生物性质。需要对治疗进行调整的因素应加以分析。炎症包括病原体因子和宿主因素(表型、内型、组学、免疫功能的实时评估)。理想情况下,这将促使临床医生预防脓毒症,并以个体化的方式治疗综合征。

可否根据生物标志物组对脓毒症的风险进行分层?

生物标志物是用于检测特定疾病并改进临床决策的实验室评估。一个可靠的脓毒症的生物标志物将有助于早期诊断,改善风险分层,或改善对脓毒症患者的治疗决策。脓毒症的风险分层和预后尤其重要,因为高危患者可能会从早期的临床干预中获益,而低风险的患者可能受益于不进行没必要的手术。脓毒症的预测目前主要通过临床标准(如器官功能障碍和/或休克的存在)和血乳酸水平进行。虽然在脓毒症中有许多生物标志物被评估过,但没有一个具有足够的准确性可用于临床实践。在脓毒症患者中,最常用的生物标志物是降钙素,但它的效用(尽管仍有争议)主要是在脓毒症患者水平下降时,停用抗菌药物。初步研究表明,使用组学技术进行分层可以识别高危患者。

知识鸿沟与证据评价:

目前尚不清楚单个生物标志物中是否缺乏可接受的预测有效性意味着(a)我们尚未发现正确的生物标志物(b)我们没有充分研究正确的生物标志物(c)由于其异质性,没有单一的生物标志物在脓毒症中具有预测作用。组学方法能够生成用于风险验证和可能的治疗的“分子指纹”是有希望的;然而,已发表的研究尚未得到证实。此外,最佳方法(基因组学,转录组学,蛋白质组学,代谢组学,表观遗传学方法等)的准确性和在时效性和成本方面的可行性都不清楚。

未来研究方向:

应继续研究单个或多个生物标志物是否具有可接受的预测价值,以预测脓毒症的发展或进展,脓毒症的预后(包括ICU入院的可能)和/或对治疗的反应。现有的对组学、内型和表观遗传分析的初步研究应该由开发组以外的研究小组进行验证。此外,还应进行进一步的研究,以改造和扩展现有的模型和/或在脓毒症中创造新的生物标志物/分子指纹。

出ICU后的治疗

什么造成了脓毒症的长远发病和病死率?

随着对脓毒症的认识在全球范围内的增加和对最佳实践的依从性的提高,脓毒症的短期病死率似乎正在改善,尽管发生这种情况的程度是有争议的。这显然是令人鼓舞的,但这导致了全球脓毒症幸存者数量的增加,这对康复、长期护理和对护理人员的支持方面造成了沉重的负担。在这里,重要的是要区分与最初遭受感染直接打击相关的急性病死率和出院后存活的患者的后期(或亚急性期)病死率。目前对后期脓毒症引起的病死率的认识是有限的。选择来自高收入国家的旧数据表明脓毒症幸存者的长期预后更差。最近对43项研究进行了系统性的回顾,其中只有16项研究使用了质量控制来评估脓毒症与病死率的关系,但未能清楚地证明脓毒症和亚急性病死率之间的因果关系。这一系统的综述提出了另一种假说,即脓毒症后病死率增加可能与先前就有的共存疾病有关。审查的结论随后受到了两项设计良好的研究的挑战。一项研究表明,与匹配的非住院对照组、非脓毒症感染住院患者和无感染患者相比,病死率有所增加。另一项研究表明,脓毒症患者的病死率高于普通人群和因非脓毒症原因住院的患者。来自具有适当控制的较新队列的数据也表明,脓毒症幸存者具有较高的再入院风险,这与死亡风险增加有关。由于这些再入院的病人非卧床护理引起的敏感性很高,所以这些重新入院的病人中有一部分是可以预防的。

根据ICU后综合征框架组织广泛的发病率领域的研究是有意义的,它将患危重症后的发病情况分为(a)认知障碍;(b)情感障碍;和(c)身体残疾;以及(d)特殊疾病状态的增加。有数据表明脓毒症会导致幸存者的认知功能急剧恶化。一些关于情绪障碍的数据令人困惑,一些研究表明,精神疾病的诊断率增加了,而另一些研究表明,尽管脓毒症前症状负担加重,但自我报告的抑郁症状率几乎没有变化。多组研究人员描述了幸存者心理问题的沉重负担,包括焦虑和创伤后应激障碍,不管它是由先前存在的、被掩盖的、未被掩盖的,还是由脓毒症或其他严重疾病引起的。然而,这些数据是间接的,因为它们来自非脓毒症危重病人或只存在于老年脓毒症病人。脓毒症幸存者的致残率多年来似乎也在不断上升,至少在美国老年人群中是这样,在许多人群中也是如此,致残率都很高。虽然没有系统性的努力来绘制脓毒症患者风险增加的具体情况,但有人提出恶性肿瘤发生率增加,新脓毒症发作再入院率高,新发心血管疾病发生率高和残留免疫失衡。许多脓毒症患者会出现新的并发症,如慢性肾功能衰竭,其机制可能与非脓毒性急性肾损伤患者不同。其他潜在的脓毒症相关的长期预后包括虚弱和微生物组的改变。不幸的是,这一领域的许多研究都容易受到来自对脓毒症前水平和疾病发展轨迹无发描述的偏倚。

知识鸿沟与证据评价:

脓毒症发病率具体的负担没有被充分描述,特别是在可治疗条件和竞争风险方面。此外,尽管文献对ICU后综合症的四个要素做出了重要贡献,但仍然有时令人困惑,有时不完整,有偏倚风险。护理人员对脓毒症的影响也未得到充分描述,包括护理人员提供有效的护理方式,以及哪种方式可辅助护理人员提高患者的护理方法。最后,低收入和中等收入国家拥有所有脓毒症病例的85%。病死率较高,产生的幸存者较少,健康照护系统的负担还未得到充分描述,这可能导致更大的负担,因为这些系统在康复能力、慢性护理设施和对护理人员的支持方面准备不足。

未来研究方向:

需要更多的研究来评估脓毒症的归因病死率(包括短期和晚期),评估疾病前的发展轨迹、混淆因素和适当的对照组。研究使用先进的匹配技术来区分脓毒症的亚组和其他有脓毒症风险的患病和/或重症患者。需要更全面的研究来确定脓毒症在多大程度上导致重症监护后综合症的所有因素,以及脓毒症与ICU入院的其他原因之间是否存在差异。其次,了解再次入院的原因可能会进而确定预防的办法。最后,由于院前、院内和院后资源可能在预防长期发病和确定死亡原因中发挥关键作用,因此需要在不同的环境中进行研究,而不仅仅是高收入国家。

脓毒症的长远发病和病死率的预测因素是什么?

关于脓毒症导致晚期发病率和病死率的证据通常是低水平的,并且限制了对不同群组之间因果关系。在对非脓毒症对照组综述的16项研究中,主要的预测因素是年龄、男性、烟草使用、与卫生保健相关的肺炎、免疫抑制药物的使用、艾滋病毒感染、癌症、以前的心血管疾病或脑血管疾病以及器官功能障碍的程度。然而,即使在控制良好的研究中,也难以在这些因素中确定与脓毒症归因病死率相关的因素。最近一项对照研究表明,3个或3个以上器官功能障碍患者的晚期病死率更高,即使在积极调整了急性病死率差异之后。另一项最近的研究发现,在男性患者、年轻患者、查尔森合并症指数得分较高的患者、器官衰竭患者、重症监护病房住院患者、休克患者和需要机械通气支持的患者中,这些情况病死率更高。

知识鸿沟与证据评价:

脓毒症与随后的继发性疾病之间的因果关系尚未得到充分的阐述。由于可靠性差,诸如生活质量之类的复合结果可能会削弱具体的预后或机械相关的能力。尚不清楚当前支持技术下的急性疾病负担在多大程度上与长期疾病负担相关。例如,某些情况(如急性缺氧呼吸衰竭)可能在住院环境中难以处理,但在急性环境中存活下来的患者与更糟糕的长期预后并无密切联系。此外,许多研究没有区分幸存者预测的相关因子和机械支持相关的预测因子,这可能导致选择偏倚。

未来研究方向:

需要更多的研究来评估脓毒症归因于病死率,评估疾病前的发展轨迹,混淆因素和在资源丰富的环境与资源有限的环境中设置合适的对照组。需要快速回顾性地描述患者脓毒症前期疾病和发病率轨迹的方法,特别是可以使用间接措施的方法,例如过去住院模式,疗养院使用,个人设备中记录的活动(例如智能手机,健身追踪器或代理报告)。使用先进的匹配技术来区分脓毒症亚组与其他有脓毒症风险的患病和/或重症患者的研究也是必要的。最后确定潜在的可改变风险因素对于设计介入性试验非常重要。

医院干预是否有可能影响长期结果?

本节问题1和2中所述数据的一个含义是,脓毒症引起的晚期发病率和病死率可能受住院干预的影响。有很强的临床和生理上的合理性,将干预措施视为短期疗效的最佳实践,也将转化为长期病死率和发病率的改善。住院的干预措施应考虑长期预后包括(但不限于)(a)脓毒症筛查和检测策略,(b)ICU的分流和使用ICU,至少在老年患者中是如此,在美国和法国的短期病死率方面有令人困惑的证据。(c)替代抗菌药物疗法,包括经验策略、文化指导,和降阶梯策略,集束化ABCDEF方案。然而,最终,我们对住院干预和长期结果之间的关系的了解是有限的,这就排除关于此类干预影响的任何明确表述。

知识鸿沟与证据评价:

目前还没有对住院干预这一问题进行系统性的评估,也没有具体的证据表明住院干预和长期结果之间存在联系。此外,没有来自中低收入国家的数据。由于先前的研究表明,在这些环境中,对最佳实践标准的执行程度很低,因此需要在低收入和中等收入国家专门处理住院干预与长期结果之间的潜在关联。

未来研究方向:

需要有足够的控制和控制混杂因素和选择偏差,来评估住院干预治疗的流行病学研究。此外,对在医院进行随机试验的患者进行长期随访可能有助于澄清医院干预是否影响长期疗效。目前,由于成本或可行性问题,大多数研究都不考察长期结果,但确定住院干预的持久(或短暂)的影响对于理解长期患者福祉至关重要。

是否存在可以改善结局的出院后干预措施?

旨在提高生活质量和长期脓毒症病死率的康复计划和出院后门诊的最佳策略是还并不清楚。两项针对危重病人的试验(不是特别针对脓毒症)未能显示出改善的结果。在脓毒症后,医院重新入院治疗的情况比对照组更常见,这表明,患者的门诊治疗可能会对减少再住院产生影响,从而可能降低长期的发病率和病死率。与对照组相比,脓毒症后对动态护理敏感的情况更常见,这表明有效的门诊治疗可能会降低再住院率,因此可能会导致长期发病率和病死率的降低。尽管相对缺乏证据来支持它们的使用,但是越来越多的人使用针对危重病人的治疗方法,这将从定义上捕获许多脓毒症患者。在英国,NICE指南建议对所有在重症监护室停留超过4天且有发病风险的成年患者在2-3个月后进行ICU后随访。他们还指出,医疗卫生系统应该确保任何有过危重护理期的成年人在任何时候都可以重新评估自己。一种早期整合的模式、有时限的icu后随访(包括护士、医生、物理治疗师、药剂师、社会工作者和同伴)的模式也正在苏格兰各地传播。越来越多的美国医院报告说,将脓毒症作为医疗和医疗补助服务中心(CMS)项目伙伴关系的一部分,其目标是减少12%的患者30天内重新住院治疗。

知识鸿沟与证据评价:

目前还没有对这一问题进行系统性的审查,也没有对目前采用的大多数模型进行严格的比较研究。此外,据我们所知,没有来自中低收入国家的数据。

未来研究方向:

研究旨在评估康复的影响和长期随访的脓毒症患者在康复诊所是必要的。

基础/转化医学

脓毒症引起的细胞和亚细胞功能障碍的原因是什么?

脓毒症后的各种组织/器官的功能异常都被报告过。有证据表明脓毒症会导致基本亚细胞功能的整体缺陷,这可能导致许多不同细胞类型的功能障碍的发展,而不论其特定的功能或位置。例如,线粒体氧化磷酸化的缺陷已在多种细胞类型中得到证实。由此产生的能量不足可能会使细胞特有的功能失效。相反,每一种细胞或特定的细胞都可能以一种独特的方式发展出特定的缺陷或明显的功能障碍。例如,单核细胞和淋巴细胞的分泌功能增加,细胞因子产生增加,而表面活性物质或表面活性物质蛋白的合成/释放是由2型肺上皮细胞介导或内分泌激素荷尔蒙的增多或垂体细胞的减少。同样,淋巴细胞、树突细胞和肠道上皮细胞的凋亡增加,而嗜中性粒细胞的脓毒症后细胞凋亡延迟(其他多种细胞类型不受影响)。最后,几乎所有器官中都存在的单一类型细胞的功能障碍可能是细胞和器官特异性功能障碍的基础。例如,在所有组织中都存在的内皮细胞,在脓毒症期间积极产生炎症介质和触发凝血通路,并导致脓毒症引起的血管功能障碍。

知识鸿沟/未来研究方向:

多种细胞类型共有的全局缺陷是否构成所有形式的脓毒症诱导的细胞功能障碍的基础?在不同类型的细胞中是否存在特定的功能障碍机制?类似胚胎起源的细胞(如上皮细胞)出现功能障碍是是否以与其他类型细胞不同的方式?具有相似功能的细胞(例如,蛋白质,脂质等的加工/释放)是否会形成独特形式的功能障碍,其与不同基本功能不同的细胞(例如,所有收缩的细胞)?由于内皮细胞几乎存在于所有的器官系统中,并可能直接调节器官功能,那么内皮细胞功能障碍是否构成了其他器官系统的功能障碍呢?相反,由于几乎所有器官系统之间都存在串联,并可能直接调节器官功能,那么有没有一种全局性的方法,让细胞在其他器官系统上交流,从而导致功能障碍呢?最后,触发这些细胞改变的机制是什么,以及与组织灌注不足的相互作用是什么?

脓毒症如何改变生物能量和/或新陈代谢(增强和失败两方面)?

已知的脓毒症能显著改变生物活力和/或新陈代谢。然而,这与许多组织中ATP的使用减少有关,这与ATP丰度的维持一致,这表明减少使用是为了保存ATP的可用性。电子传递链复合物I、III、IV的降低和ATP合酶活性的降低也被证实。脓毒症也改变了底物的偏好,相对于脂肪和蛋白质,葡萄糖(葡萄糖不耐受)的利用率下降。结果导致脓毒症患者往往高血糖。在后期,脂肪酸的氧化也可能受到损害,因为血清中脂蛋白、游离脂肪酸和甘油三酯的水平升高。尽管有足够的氧气供应,但机体更多的是糖酵解而不是氧化磷酸化(“好氧糖酵解”,有时被称为Warburg效应)。骨骼肌可能还有平滑肌加速分解代谢。此外,微量营养素(如维生素、微量金属)也受到损害,反映功能缺陷或活性降低。此外,在脓毒症中,大多数激素的水平和/或有效性都有异常。

知识鸿沟/未来研究方向:

能量学的变化是在所有细胞中观察到的,还是特定的细胞类型?产生能量的缺陷是只存在于线粒体中,还是存在于其他亚细胞结构中?什么机制介导氧化磷酸化的改变?在特殊电子传递链复合物中,是什么改变了活性?哪些机制改变了脓毒症引起的途径(如糖酵解、-氧化、氮循环)、底物(如碳水化合物、脂肪、蛋白质、微量营养素)和/或细胞特异性(如心肌细胞、肝细胞等)的代谢?在内分泌活动中,脓毒症导致的缺陷有哪些机制?脓毒症如何影响控制新陈代谢的大脑回路?既然细胞因子以未完全理解的方式改变代谢,那么细胞因子又是如何改变代谢途径的(哪些是导致代谢的原因)?代谢途径是否会导致死亡?如果是,该怎么办?

脓毒症(和/或治疗脓毒症的方法)如何改变宿主微生物组中的表型和相互作用,并对微生物组效应结果进行改变?

微生物组包含40万亿个生物体,与宿主病人的细胞数量相同。虽然多样性微生物组的大部分细菌种类存在于肠腔内,但微生物组还包括驻留在宿主(口,肺,肠)内或(皮肤)内的所有微生物。微生物的多样性是巨大的,有1000种不同的细菌和超过200万个细菌基因。这些变化似乎是由潜在的疾病(脓毒症)和它的治疗(抗菌药物)引起的,根据定义,抗菌药物改变了微生物群。此外,内部宿主环境(可获得的磷酸盐)和危重病人(阿片类药物)的治疗都会改变微生物的毒力。临床前脓毒症模型中的细菌可以被诱骗成“相信”宿主环境是无毒的,从而阻止通常发生在脓毒症中的毒力因子的产生,导致啮齿动物脓毒症的生存优势。微生物还具有群体感应能力,在这种能力下,单个细胞可以协同工作,共同对环境做出反应。

知识鸿沟/未来研究方向:

特定的,脓毒症诱导的微生物群变化的潜在机制是什么?这些是可逆吗?如果是这样,如何?微生物群的改变如何影响宿主反应?微生物群的哪些组成部分起的作用?在继续改变微生物群落的临床治疗环境中,是否有可能恢复健康时的微生物群落?微生物群落内细菌的位置是否有区别,特定的宿主位置是否有针对性(例如呼吸微生物组)?恢复健康时的微生物群落是否能改善患者的预后?(注意:这更多地是一个临床问题,而不是一个基础科学问题,因为粪便微生物移植、益生菌、共生体和消化系统选择性去污目前已在特定环境中得到临床应用)

启动、维持和终止恢复的机制是什么?

除了针对感染的ICU特异性治疗,脓毒症的治疗是非特异性和支持性的。尽管如此,临床医生们还是发现,虽然没有针对细胞/器官恢复的治疗,但在脓毒症幸存者中,随着时间的推移细胞和器官系统恢复是必定的。对脓毒症康复机制的研究直到最近才成为脓毒症基础/转化医学研究的一个热点,因此人们对其了解知之甚少。脓毒症恢复的本质是亚细胞、细胞和多细胞/器官水平,以及在免疫、代谢、内分泌、肠道、血管、神经等系统的功能恢复。脓毒症的恢复可能受参与其相关反应的启动和发展的特定介体和系统的影响。例如脂质(缓解因子, 脂氧素, 新抗炎介质, 前列腺素),自噬,miRNA,外泌体和神经元活性。

知识鸿沟/未来研究方向:

脓毒症中什么机制和特殊介质在恢复过程中是起关键作用?哪一种代谢、免疫、内分泌、肠道、神经和血管等途径介导细胞和亚细胞功能失调的恢复?可以通过促进恢复途径逆转或减轻亚细胞,细胞和/或组织/器官特异性功能障碍么,并加速恢复的幅度和时间吗?

结论

这项工作补充了最近关于脓毒症研究重点的两份出版物。一份由11位国际感染性休克专家撰写的2017年研究议程,其中列出了未来10年将要进行研究的10个课题。一份由13位国际作者撰写的2015年研究路线图,其中提出了从流行病学到分子诊断学等一系列广泛课题的研究课题。在不同的手稿中,研究重点之间应该有一些重叠,这是合乎逻辑的。虽然本稿的每一个潜在问题都是独立于其他两个问题而发展出来的,但在目前的建议中,每一个先前列举的重点研究方向都以某种方式进行了提出。这表明,关于脓毒症研究的重点方向,国际上有一定程度的共识,多个国际组织正在积极开展这些重点方向的研究。然而,这里详细列出的重点方向清单还包括过去工作中很少涉及的话题,包括icu后的话题,而且范围更广。

最后,尽管我们对脓毒症的了解在过去20年中大大增加,但病死率仍然高得令人无法接受。原因是多方面的。从现有证据到床边知识的转化存在明显差距,而将最佳实践转化到临床的努力几乎肯定会产生更好的结果。然而,即使遵循了所有现有的最佳实践标准,在许多问题上仍然存在不足的地方。通过最大化地列举成人脓毒症的研究重点,我们希望这篇文章将成为脓毒症研究的催化剂(完)。