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【南方日报】治疗脑梗死有新进展,这项研究让神经干细胞乖乖“修补大脑”

神经干细胞具有分化为神经细胞的能力,因此不少研究者都尝试将它移植到脑梗死患者脑中,来修复脑组织损伤。但真到了大脑中,这一招并不好使,大多数神经干细胞都分化成了没啥用的神经胶质细胞,“修补大脑”的效果并不明显。

近日,材料学领域的国际顶级期刊《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)以卷首文章的形式发表了中山大学孙逸仙纪念医院沈君课题组的一项重磅研究成果。通过巧妙的设计,课题组让神经干细胞“乖乖听话”,分化为神经细胞的效率大大提升,还给它们装上“定位器”,进行实时动态跟踪,“监督”它们的工作。这一成果,将大大推进神经干细胞移植治疗脑梗死的临床应用。

 

绝大多数脑梗死患者都不能及时溶栓

脑梗死是人类致残的首要原因。由于血栓堵塞了脑部供血动脉,局部脑组织会缺血缺氧,病变坏死,神经元及神经胶质细胞死亡,导致神经信号无法传导,患者就会出现相应的神经功能障碍,严重的直接导致死亡。

中山大学孙逸仙纪念医院放射科主任沈君介绍,治疗脑梗死最迅速有效的方法就是在发病早期进行溶栓。权威临床研究结果都证明,在脑梗死发生后的3小时内,使用溶栓药物静脉注射溶栓安全有效,但超过3小时,治疗效果就差了不少,还可能导致脑梗死区出血。

然而,不管在国内或国外,只有1/3的病人能在脑梗死后的3小时“时间窗”内到达医院,其中又只有少数能得到及时的溶栓治疗。

大脑中的神经元死后不可再生,因此错过了“时间窗”后,脑梗死的治疗效果不佳。在慢性期,则主要依靠康复、针刺等治疗来恢复残疾肢体的功能,效果也非常有限。目前,我国约七八成的脑梗死患者因残疾而不能独立生活,需要长期照护。

 

“基因敲除”让神经干细胞“听话”

神经干细胞移植给脑梗死病人带来新的希望。研究者们期待,将神经干细胞移植在梗死的脑组织内,可以分化成为新的神经元,替代死去的神经元发挥作用,“修复大脑”,恢复神经功能。

然而,神经干细胞在复杂的大脑环境中却没那么“听话”,它们多数都分化成了没什么用的神经胶质细胞。在大鼠身上,神经干细胞治疗脑梗死的效果还挺好的,但放在人身上就不尽如人意了。

是什么阻碍了神经干细胞分化成神经元?沈君介绍,发生脑梗死后,坏死的脑组织会释放出大量抑制神经元再生的“髓鞘相关抑制因子”。这些“破坏分子”会与神经干细胞上的NgR蛋白结合,使得神经干细胞不容易分化为神经元。

如果神经干细胞上的NgR基因不再表达,“破坏分子”就没办法影响神经干细胞,神经干细胞分化为神经元的能力大大提升。

对此,课题组设计了一段干扰RNA,这是一段能实现特异性的降解的基因编码序列,使得NgR基因不再表达, NgR蛋白也就不再能发挥作用了。

 

研制“纳米乒乓球”,暗藏“定位器”

如何将这一段干扰RNA精确地送到神经干细胞内部发挥作用?课题组利用高分子纳米材料研制出了一种中央为空腔、外面是一层膜的囊泡。这些囊泡直径只有200纳米左右,就像一个个非常微小的乒乓球。

在“乒乓球”的空腔里,研究者们装上了一颗颗吸铁石小粒子(超顺磁性氧化铁纳米粒子)作为核磁共振成像的显像剂。这就像是给“乒乓球”装上了定位跟踪器,利用磁共振成像机器,就能直接看到神经干细胞的活动。

这些“乒乓球”的表面带有正电荷,而小干扰RNA和神经干细胞膜表面都带负电荷。因此,小干扰RNA可以被连接在“乒乓球”上,而神经干细胞也会在5个小时内将这些乒乓球“吞进肚中”。

利用这一巧妙设计,显像剂及小干扰RNA被同步输送到神经干细胞内。进入干细胞内的小干扰RNA就会让NgR基因“沉默”,促进神经干细胞分化为神经元。

沈君说,由于带上了“定位器”,神经干细胞的具体位置、分布及迁移,都能通过核磁共振实时观察到,保证了干细胞能被准确输送到梗死区,“科学家在不用杀死实验动物的情况下就可以观察到神经干细胞移植的效果。”

 

将分化为神经细胞的效率提升了6倍

实验结果令人欣慰。在培养皿里,只有3%的神经干细胞能分化为神经元,但经过这种乒乓球样的囊泡处理后,分化效率提高到37%左右,整整提升12倍。

在脑部的复杂环境下,神经干细胞分化为神经元的比例仅约4%,但将经过囊泡处理的神经干细胞移植到脑梗死位置,分化效率提高到27%,提升了6倍左右。

经过6个星期的观察,课题组发现,相比移植未经处理的神经干细胞,脑梗死的大鼠在移植了经过处理的神经干细胞后,四肢运动及感觉功能障碍恢复得更快更好。.

沈君表示,他们研制出的这一新型囊泡,不但能高效调控神经干细胞向神经元分化,还同步实现了对神经干细胞移植后的实时动态追踪,并且能监测神经干细胞移植的安全性。“这种集示踪与功能调控于一体的纳米材料,在脑梗死再生医学中具有巨大的应用前景。”

 

【记者】李秀婷

【通讯员】刘文琴 林伟吟

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