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论对付多囊卵巢综合征的“持久战”

 

        多囊卵巢综合征(英文简写 PCOS) 是一种常见的女性内分泌及代谢异常的慢性病,其发病机制复杂,临床表现多样化。PCOS不仅引起患者月经不调、不孕等,还易并发糖尿病、代谢综合征、子宫内膜癌和心血管疾病。人们对PCOS的影响近年有了更加深入的认识。近五年全球各大学术团体包括中国妇科内分泌学组、欧洲人类生殖与胚胎学会/美国生殖医学学会、雄激素过多协会、美国国家健康研究院、美国内分泌学会和欧洲内分泌协会等对PCOS的诊疗陆续发表了共识或指南。这些共识均强调将PCOS的代谢异常(糖脂代谢异常、代谢综合征、心血管疾病等)等并发症引入PCOS诊治的主流,引入慢性病管理的理念。PCOS的诊治和研究范畴已经远不止于月经问题和不孕不育等生殖相关领域,而是涉及代谢疾病、心血管疾病以及肿瘤等慢性病的多学科长期管理的领域。

 

        多囊卵巢综合征最早是上个世界30年代始以月经紊乱或闭经、多毛、肥胖和不孕症候群被认识,患者常常就诊于妇科和生殖科。从那时起,医学技术进步让人们逐渐看清PCOS的面目:不仅识别PCOS的表现,也认识到PCOS的激素水平异常、代谢异常、B超下卵巢的影像表现特征;还发现随着疾病进展,患者的远期并发症如糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病和子宫内膜癌等发病远高于普通人群;并明了PCOS是一种慢性病,其疾病将贯穿患者一生。
 
       一个青春年华的少女或姑娘,仅仅是因为月经紊乱就医,经检查诊断为PCOS,就要面对可能将发生的生殖障碍和健康问题,无论是患者、患者家长还是医生,这都是个沉重的话题。之所以沉重,因为由此引出的内容似乎遥远又近在眼前,似乎虚幻又是现实,不愿面对又不能回避。与其躲不过不如面对它,索性将PCOS的全貌展现开来认识它、策划与它共舞。就如已知一年有四季,在芬芳绚烂的春天就明白凛冽严冬不可避免,做好应对,仍可激情开出春天的花、有力量结出秋天的果,还可度过平安的冬天。
 
Part 1 多囊卵巢综合征对女性一生的影响
 
现在已经认识到PCOS是一种持续患者一生的疾病。PCOS对健康的短期(早期)包括月经不调或继发闭经、肥胖、多毛、不孕、早期并发症如生殖力受损和不良妊娠结局;长期(远期)的影响包括远期并发症糖尿病、高血脂和高血压等代谢和心血管疾病以及肿瘤(如子宫内膜癌)的发生风险增加。
PCOS的主要问题有高雄激素血症和胰岛素抵抗。前者使患者出现多毛、痤疮、毛孔粗皮脂多,后者则使患者体重增加或腰围增粗,两者共同致患者排卵障碍;而无排卵造成月经紊乱或闭经、不孕,长期无排卵易导致子宫内膜癌(我诊治过最年轻的PCOS合并子宫内膜癌的患者仅21岁)。我们的资料显示:青春期PCOS患者的糖尿病前期(糖耐量异常)的患病率约为13%,生育年龄PCOS患者的糖尿病前期患病率约24%(近1/4);在这些年轻患者中,代谢综合征(包含了中心性肥胖、高血脂、高血压和高血糖多要素的综合征)患病率超20%;PCOS患者妊娠后妊娠期糖代谢异常发生率近50%;还有报道PCOS女性患有妊娠高血压和先兆子痫的风险至少为正常女性的三倍;妊娠糖尿病(GDM)在PCOS患者中的绝对风险率达6%~22%,是正常女性的3-10倍;这些数字都远远高于同龄的普通人群的患病率。这些并发症的发生随着体重增加和年龄增加(病程延长)而升高。体重指数【体重(公斤)/身高(米)平方】(英语简称BMI)超过23组的代谢综合征患病率是BMI 23以下组的10倍以上;25岁以上组的代谢综合征患病率是25岁以下组的2.5倍。由此对疾病发展的趋势可见一斑。
 
近期已陆续有远期随访的回顾性资料发表,显示在随访或回顾的年份间PCOS患者的代谢性疾病(II型糖尿病、高血压、肥胖、缺血性心脏病、脑血管疾病、高血脂等)和死亡率均显著高于对照人群。
 
Part 2 PCOS患者的全面评估
 
医生对PCOS患者的诊断除了询问病史、体格检查、B超检查外,还会建议做有关检查了解病情以制定近期和远期的治疗方案。
 
因为有了以上的对PCOS的认识,无论从诊治近期并发症或是防控远期并发症的角度来看,对可疑或已经确诊为PCOS的患者仅仅行诊断所需的有关检查评估是远不够的,需要对患者进行全面评估,检查应包括以下几方面:
 
1、高雄激素血症/征的评估
 
1. 临床雄激素过多
临床雄激素过多可表现为多毛、痤疮或脱发等,量化的评判标准有国际通用的多毛评分(Ferriman-Gallway Score, FG评分),及对身体9个部位的体毛分布进行评分。
2.血清雄激素检测
血清雄激素的可测定种类包括总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮等,目前大多数临床检验测定总睾酮;测定17羟孕酮(C21H30O3)主要用于鉴别先天性肾上腺皮质增生症;如果总睾酮测定值正常但伴有临床高雄体征时,测定性激素结合球蛋白(Sex hormone-binding globulin, SHBG),并据此测算游离睾酮指数(free androgen index, FAI)。
 
2、代谢异常的评估
 
1.糖脂代谢指标的检测:
如上所述,PCOS患者是糖耐量受损(IGT)和T2DM的高危人群,因此,多个专业学术团体均提议在所有PCOS患者都应行口服糖耐量试验(英文简称OGTT)筛查糖代谢异常;推荐PCOS患者怀孕前应行BMI、血压测量以及口服葡萄糖耐量测定评估。
2.评估心血管疾病患病风险:
任何年龄段的PCOS患者都较其他人群具有更高的心血管疾病危险因素如高血压、血脂异常、糖尿病以及肥胖的患病率。因此,推荐PCOS患者筛查时进行这些危险因素的评估:血压、血脂水平检测(包括总胆固醇、HDL、LDL、非HDL胆固醇和甘油三酯、ApoB/A1)、腰围、BMI。
3.子宫内膜病变的风险评估
PCOS还被认为与肿瘤发生的风险增加有关,如子宫内膜癌等,此外,各种潜在的混杂因素的干扰,例如肥胖、2型糖尿病、炎症以及代谢综合征等,评定PCOS的肿瘤风险是十分复杂的。尽管如此,继发闭经的PCOS女性存在更高的子宫内膜增生和子宫内膜癌风险已被广为认识。目前尚无最佳预测子宫内膜癌的方法,评估是否有子宫内膜癌主要基于异常子宫出血的病史,女性年龄、以及子宫内膜的超声影像。
 
Part 3 PCOS的治疗
 
1、调整月经周期(使用周期性孕激素或短效口服避孕药),同时可以预防子宫内膜癌。
2、健康生活方式:尤其是有代谢异常的患者,注意饮食控制、坚持锻炼、体重控制。
3、抗高雄激素治疗 推荐的首选用药是短效口服避孕药。
4、有生育要求者行排卵监测、促排卵,有必要的可考虑辅助生殖技术助孕。
5、代谢异常的处理:有糖代谢异常的首选二甲双胍,同时强调健康生活方式。
6、定期复查监测远期并发症并及时干预。建议PCOS患者应定期筛查糖代谢异常及肿瘤。对于有高危因素者(中心性肥胖,体重增加,和糖尿病及其前期病变等)更应强调长期管理。
 
Part 4 PCOS的长期管理
 
已知随患病年限延长和年龄增长,PCOS的远期并发症增加。因此即使患者已解决生育问题,其作为慢性病的长期管理和周期性的再评估远期并发症风险是有必要的。也就是说对付PCOS的“战术”有了,我们还要讲“战略”,那就是通过现代医疗技术控制好病情,防控远期并发症,长期与PCOS“和平共处”。套用毛泽东主席的话就是“论持久战”。
 
1、PCOS的长期管理面临着挑战和难题是:
 
1.公众对于PCOS作为慢性病的认知和接受度有待普及,公共健康管理的力度和水平仍需要提高;
2.与同是代谢性疾病的糖尿病、心血管疾病比较,PCOS的慢性病长期管理的体系尚未发展成熟;
3.PCOS的远期并发症涉及多个专科(内科内分泌、心血管科、皮肤科、肿瘤科等),这就要求接诊医生具备这种多学科诊治专业水准和理念。
 
2、患者及亲属对长期治疗存在不少疑问, 常见的问题如下:
 
1.对长期使用口服避孕药有顾虑:
 
顾虑一:使用口服避孕药会引起乳腺癌,因为避孕药是由激素配伍而成。
 
围绕着避孕药与肿瘤发生之间的关系,国内外已作了大量的研究,绝大多数的研究表明,只要不是雌激素依赖性肿瘤的高危人群(例如,有乳腺癌的家族史,曾经患过乳腺癌等与雌激素有关的肿瘤患者),口服避孕药后,这些肿瘤的发生率并无增加的倾向。长期服用避孕药能够稳定地降低患子宫内膜癌和卵巢癌的危险。因此可以说现代的短效口服避孕药对人体是很安全的。
 
顾虑二:使用口服避孕药对生育能力有影响。
 
使用短效口服避孕药的妇女如果有生育要求,停药后待月经来潮,即可计划怀孕。避孕药主要的避孕作用是抑制排卵,一个服药周期只能避孕一个月。大多数妇女在停药一个月后恢复排卵;服用1年的,停药1~2个月恢复排卵;而服药超过1年的,98%在停药后3个月内恢复排卵。因此短效避孕药并不影响生育能力。
 
顾虑三:使用口服避孕药会引起肥胖。
 
避孕药的成分是人工合成的雌激素和孕激素,不会影响影响脂肪代谢。大量的临床研究表明,使用短效口服避孕药的妇女体重平均值未见明显增加。而部分妇女在开始使用口服避孕药短期内出现的体重增加,是因为雌孕激素导致的轻度水钠储留。同时也可能与PCOS的肥胖趋势和食量增加有关,并非药物引起的脂肪积聚。
 
顾虑四:短效口服避孕药用于避孕,为何在未婚女孩子使用?
 
如上所述,短效口服避孕药的成分是人工合成的雌激素和孕激素,这些成分是正常的卵巢产生的,PCOS患者排卵障碍不能正常地产生合适比例的雌、孕激素,使用短效口服避孕药可以弥补患者的激素水平缺陷从而达到调整月经和保护子宫内膜的作用;同时口服避孕药的这些成分还可以对抗高雄激素表现如多毛症和痤疮等,因此PCOS患者使用短效口服避孕药可以起到一箭双雕的作用。当然这些药物的使用一定要在医生的指导下遵医嘱使用。
 
2.使用二甲双胍引起的副作用难以坚持使用
 
二甲双胍是调整糖代谢的药物,但同时用药早期会引起胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等,也有人出现头晕疲倦的反应。这些副反应往往是剂量依赖性的,即服用剂量越大副反应越明显。建议开始用药时从小剂量开始,每天服用一次,一次一片,使用一段时间后再增加到每天二次每次一片,逐渐增加到治疗量即每天三次每次一片。以此阶梯加量法可以避免或者减轻二甲双胍的副作用,大多数人在用药1-2个月后副作用减轻或消失。
 
3.仅仅是月经不调会引起日后远期并发症的问题是否危言耸听?
 
我在上述罗列的内容已经回答了这个问题,在此不重复。
 
总而言之,PCOS的诊治原则明确,坚持治疗可以有效地控制疾病、有效防控远期并发症。就如同大家熟悉的糖尿病、高血脂、高血压等心血管疾病一样,PCOS虽然是慢性病,但是可以控制。病情控制良好的PCOS患者完全可以与普通女性一样有正常的生活和工作。这个“持久战”中,患者和医生是一个“战壕”里的并肩“战友”。