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【百科】获得性血友病

获得性血友病(acquired hemophilia,AH)是指由于体内产生抑制因子Ⅷ(FⅧ)的特异性自身抗体而引起的出血病。虽然常有危及生命的严重出血,但是,如诊断正确、治疗及时,会达到有效的止血效果。治疗方案的确定取决于出血的严重程度和抗体特性。
 

1发病规律

AH的发病率每年约为0.2/100万~1/100万 可见于任何年龄段,但是,最多见于60~80岁老年人,其次为产后女性,儿童罕见。英国牛津血友病中心10年间收治的240例AH患者年龄为20~99岁,小于50岁的患者不到10%;Delgado等的报道中,AH患者年龄为8~93岁 男性105例(45%) 女性129例(55%),有2个年龄发病高峰段,即20~40岁和50~80岁。除青年段因女性妊娠使女性占多数外,在其他年龄段男女性别无显著差异。

2病因

约50%的AH患者既往身体健康,无任何病因可查。另有50%的患者是继发于其他疾病。与AH相关的最常见疾病是自身免疫性疾病、围生期、恶性肿瘤、药物反应(青霉素及其衍生物)和皮肤疾病。近年确认手术可能是AH的促发因素。Rizza等曾调查牛津血友病中心10年间收治的240例AH患者,结果发现98例有相关性疾病,其中恶性肿瘤24例,风湿性疾病16例,产后11例;Delgado等研究过去15年间Medline收录的20篇有关AH的回顾性和前瞻性文章,总结234例患者的临床特征,发现与肿瘤相关的有43例(18%) 与产后相关的有34例(15%),与自身免疫性疾病相关的有22例(9%),其他原因或未明确原因的有135例(58%)。

3发病机制

对FⅧ自身抗体产生的原因不是完全清楚,可能与机体的免疫功能失调有关,但是,每一种疾病中抗体产生的机制可能不完全相同。
1.自身免疫性疾病 FⅧ自身抗体可见于多种自身免疫性疾病(表1) 抗体产生机制:全身自身免疫性疾病相关的炎性活动导致急性相反应蛋白被抗原提呈细胞提呈给免疫系统,导致自身抗体的产生。FⅧ就是这样一种蛋白,可以部分解释获得性凝血因子抗体较常见于FⅧ而不是其他凝血因子。类风湿性关节炎患者的FⅧ自身抗体滴度通常较高,且不经治疗或单用泼尼松治疗不会降低,大多数患者需加用一种烷化剂以消除抗体。
2.妊娠后出现FⅧ自身抗体 常为初产妇,占2.5%~14%。表现为分娩后1~4个月内出血,也有产后1年才出血的报道。大多数患者体内自身抗体滴度较低,平均约为20 Bethesda单位(BU)。如抗体滴度小于5BU,则抗体一般会自行消失 再次妊娠时不再出现;如滴度大于10BU,则抗体可持续数年,且对激素、静脉注射丙种球蛋白制品、细胞毒药物治疗效差。该组患者的死亡率较低,为0~6%。抗体的出现机制可能是因为:①妊娠导致机体免疫状态发生改变,来自胚胎的FⅧ通过胎盘渗漏至母体,被作为外来抗原导致母体产生FⅧ抗体;②自身免疫性疾病出现的前兆;③与胎盘分泌的因子有关。
3.恶性肿瘤 约占10%,见于实体瘤或血液肿瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、红白血病、骨髓纤维化、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、Castleman病、抗体产生机制:T细胞对未知抗原或B细胞与T细胞间相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。
4.一些药物 如抗生素(青霉素、磺胺类药、氯霉素)和抗惊厥药(苯妥英钠)与FⅧ自身抗体的关系已被确认。通常,这类抗体在高敏反应后出现,停药后不久就消失,有报道CML者应用IFN-α治疗后出现自身抗体。然而,此类现象的病理生理机制不清楚。
5.手术 手术导致FⅧ自身抗体产生的原因可能是:①与外伤、组织损伤有关;②伴随手术的免疫功能失调;③对麻醉药或其他药物的反应。
AH患者没有既往或家族出血史,其临床表现各异,绝大部分患者表现为突然发生的自发性出血,以软组织血肿、肌肉内出血、广泛皮下淤斑、胃肠道泌尿生殖道出血为主,严重或危及生命的出血占80%以上,病死率约20%。与HA不同,AH患者较少有关节出血。
出血表现,AH患者最常见的临床表现是淤点、淤斑、肌肉血肿,占60%;呕血、黑便、血尿也较常见。肌肉内出血可导致筋膜室综合征,压迫神经血管束。出血表现为咽喉旁血肿时,患者有吞咽困难和呼吸性喘鸣;也可表现为颅内出血。AH患者可同时伴有深静脉血栓形成和狼疮抗凝物质;部分患者是因拔牙后或外科手术后伤口出血不止而得到诊断。医源性出血也常见,常发生在静脉内置管或膀胱内插管之后。
伴FⅧ自身抗体的妊娠女性的出血表现因人而异,通常在产后3月内出现,也有在产后1年才出现出血症状。可表现为产后轻微出血或出血不止、一般的止血治疗措施无效;或表现为间隙性阴道大出血,伴反复出现的肉眼血尿;有时因诊断延误,严重的出血需要切除子宫甚至危及生命,病死率较高。

4诊断

如患者无既往或家族出血史而突然发生出血,仅APTT延长,血浆混合试验证明存在自身抗体,Bethesda试验或ELISA、免疫沉淀法进行抗体定量,FⅧ:C减低,就可明确诊断AH。
鉴别诊断:
AH要与血友病甲血友病乙等先天性凝血因子缺陷症、除FⅧ外的其他凝血因子的获得性抗体等疾病鉴别。除先天性凝血因子缺陷症患者可有家族史、自幼有关节等部位出血特点外,鉴别诊断主要依靠实验室的检查和相关凝血因子活性检测。
实验室检查:
1.激活的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和血小板功能检查 当APTT延长、PT和血小板功能正常时应考虑有无自身抗体存在 是检查自身抗体的筛选试验。
2.血浆混合试验 当仅有APTT延长时 应进行血浆混合试验测定APTT以确定抗体的存在。如APTT仍延长5s或以上为抗体存在。当内凝血途径某一因子(FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅧ)缺乏时 正常血浆与患者血浆等量混合可纠正延长的APTT;但是 当有抗体存在时,等量血浆混合后延长的APTT、不能得到纠正。
3.Bethesda试验 一旦确定存在自身抗体,就应对抗体进行定量以评估出血的严重程度和危险性,常用的方法是Bethesda法,即检测患者血浆灭活正常血浆中FⅧ的能力。一个Bethesda单位定义为检测体系中剩余FⅧ活性为50%时的患者血浆稀释度。但是,该方法缺乏敏感性尤其是当抗体为低滴度时。
4.改良Bethesda试验 即将患者血浆与缓冲液稀释后的正常人血浆共同温育以保证体系pH值的恒定,同时将缓冲液稀释后的正常人血浆与乏FⅧ血浆一起温育作为对照。改良法提高了敏感性,尤其适合用于低滴度抗体的检测。因此,被推荐为检测抑制性抗体的首选方法。
5.ELISA法 用重组FⅧ包被,4℃过夜;鱼胶封闭非特异性位点,加入经稀释的患者血浆并37℃孵育;再加入辣根过氧化物酶标记的兔抗人IgG,四甲基二氢氯化联苯胺(TMB)作为发色底物,盐酸终止反应,450nm处测吸光度(A)。该方法能检测所有抗FⅧ抗体,包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体。
6.免疫沉淀法(IP) 患者稀释血浆与125I标记的FⅧ分子的A1、A2、C2、轻链片段共同孵育后,再加入蛋白G-sephrose结合的磁珠;用γ计数仪测定结合的放射活性;结果表示为免疫沉淀单位/ml,计算公式为:1-(结合放射活性/总放射活性一背景放射活性)×血浆稀释倍数×16.7。该方法的敏感性和特异性与ELISA相同,也能检测所有抗FⅧ抗体,包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体。
7.FⅧ:C检测 一期法不能判定FⅧ:C减低是因FⅧ自身抗体还是狼疮抗凝物质引起。二期法则可鉴别,因在狼疮抗凝物质存在时FⅧ:C水平正常或甚至增加;也可用血小板中和试验或稀释的RVVT来鉴别。
其它辅助检查:
根据病情,临床表现、症状、体征选择做心电图 B超、X线 CT、MRI、生化等检查。

5治疗

AH的治疗包括止血治疗和抗体清除。
1.出血的治疗 AH患者出血的治疗方案因无前瞻性研究难以评估各方案的优劣。一个重要的原则是要预防出血。微小的损伤 肌内注射、动脉内采血以及任何侵入性操作均应避免。阿司匹林非类固醇抗炎药也应避免应用。治疗方案的确定取决于抗体滴度的高低和出血的严重程度。如果仅轻微出血且抗体滴度小于5BU,可应用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)或输注人FⅧ制品;如抗体滴度大于5BU,或输注人FⅧ制品无效,可用激活的凝血酶原复合物(APCC)或凝血酶原复合物(PCC)或重组活化FⅦ(rFⅦa)制品或猪FⅧ制品(图1)。
(1)DDAVP:作用机制:提高FⅧ:C,内源性FⅧ的释放可中和低滴度的自身抗体;也可能通过与微血管内皮细胞上的血管加压素V2受体结合,导致cAMP增高 诱导vWF从内皮细胞中释放,增加血浆vWF水平 抑制FⅧ与vWF结合封闭FⅧ自身抗体 剂量:0.3μg/kg,静脉注射 DDAVP仅在一些抗体滴度小于3BU的患者中有效。
(2)人FⅧ制品:抗体滴度小于5BU的患者可用大剂量血浆纯化的或重组人FⅧ制品, 剂量:每个BU的抗体用重组人FⅧ20U/kg再另加40U。血浆FⅧ水平应在初始剂量后10~15min检测,如未达到止血浓度(0.3~0.5U/ml) 可重复使用一次。另一种方法是首剂200~300U/kg,续以4~14U/(kg?h)持续静滴。
(3)猪FⅧ制品(Hyate-CR):作用机制:人FⅧ与猪FⅧ间的高度同源性使得猪FⅧ可在人体内起到止血作用,而人FⅧ自身抗体识别的关键表位与猪FⅧ上不同,使得输注猪FⅧ制品后能够获得高水平的循环FⅧ。
(4)rFⅦa制品(NovoSevenR):为控制AH出血的主要方法, 作用机制:超生理剂量的rFⅦa在损伤部位激活的血小板表面即使无FⅧ、FⅨ存在 也能通过活化FⅩ诱导凝血酶大量生成;在无FⅧ时克服FⅦ对凝血酶生成产生的抑制作用。
(5)APCC(FEIBAR或AutoplexR):主要成分为活化FⅨ(FⅨa)、活化FⅦ(FⅦa) 以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。输入体内后,FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速灭活;FⅪa和FⅨa产生额外的FⅦa,这可能是主要的活性成分。起始剂量为50~100U/kg,每8~12小时1次,每天最大剂量为200U/kg。
(6)抗纤溶药物:一个重要的治疗措施是应用抗纤溶药物,如氨基己酸(4~5g,口服,每4~6小时1次)或氨甲苯酸(25mg/kg 每8小时1次),作为辅助治疗应用于AH患者口、鼻、局部伤口出血或月经过多的治疗。抗纤溶治疗可与上述除PCC和APCC外的药物联用,因为联用后者有血栓形成的危险。
2.抗体的清除 可采用免疫调节疗法以中和自身抗体或抑制、清除合成抗体的细胞克隆。
(1)静脉注射人血丙种球蛋白(IVIg)制品:作用机制:主要是由于人血丙种球蛋白(IVIg)制品中存在抗个体基因型抗体 与自身抗体结合,抑制其活性;此外,人血丙种球蛋白(IVIg)制剂也抑制抗体合成。
(2)血浆透析和免疫吸附:当必须迅速清除抗体尤其患者有严重出血时,可应用血浆透析和免疫吸附。已有数种血浆透析和体外免疫吸附法,如使用sepharose结合的葡萄球菌蛋白A、针对人重链和轻链的抗体、双过滤血浆透析与免疫抑制疗法联合应用以清除FⅧ抗体。
(3)免疫抑制物:多种药物可用来减少抗体合成,如泼尼松龙环磷酰胺联用或单用。泼尼松龙1mg/(kg?d)单用疗效为30%,加用环磷酰胺1~2mg/(kg?d)后有效率达60%~100%,为多年来清除自身抗体的主要治疗方法 一项有关泼尼松龙和环磷酰胺的随机前瞻性研究已经完成。
(4)口服FⅧ制品:有报道口服FⅧ制剂诱导免疫耐受以治疗AH。一项试验性研究中,3例患者给以FⅧ制品口服 1250U/d,连续3个月。1例患者APTT缩短,停止治疗6个月后,FⅧ抗体滴度从228BU降至0.4BU以下,FⅧ:C从小于0.01U/ml升至0.17U/ml;与此同时 患者临床症状改善,出血次数减少 Nemes等采用FⅧ制品30U/(kg?d)第1周、20U/(kg?d)第2周 15U/(kg?d)第3周并联合环磷酰胺、激素治疗14例AH患者,结果13例患者体内抗体被清除,与既往比较,该方案诱导的免疫耐受出现时间早,而且没有出血相关的死亡。
(5) 口服清血灵AB组合:有报道口服清血灵AB组合进入人体后,通过肝脏代谢吸收,迅速进入血液循环直接对血液中有害物质进行清理,并重建新的抗凝因子,快速止血,治愈获得性血友病。